[发明专利]氨基磺酸基异羟肟酸金属蛋白酶抑制剂

摘要

公开特别用于抑制基质金属蛋白酶活性的氨基磺酸基异羟肟酸化合物、该类化合物的制备方法、其合成中有用的中间体化合物以及治疗方法,该方法包括给予患有与病理性基质金属蛋白酶活性相关的症状的宿主抑制－MMP酶有效量的所设计的氨基磺酸基异羟肟酸化合物。

主权项

1.一种以下式II结构对应的化合物或其药学上可接受的盐：其中R1和R2与其结合的碳原子一起形成任选被1、2或3个RX取代基取代的杂环基或环烷基，或者R1和R2独立选自：  氢，烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，烷氧基烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，烷硫基烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，链烯基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，链炔基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，芳基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，芳基烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，芳基烷氧基烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，芳氧基烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，芳硫基烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，芳基烷硫基烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，环烷基或双环烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，环烯基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，环烷基烷基或双环烷基烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，环烷氧基烷基或双环烷氧基烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，    环烷基烷氧基烷基或双环烷氧基烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，环烷硫基烷基或双环烷硫基烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX的基团取代，环烷基烷硫基烷基或双环烷基烷硫基烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，杂环基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，杂环烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，杂芳基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，双芳基烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，芳基链烯基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，芳基链炔基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，杂环烷硫基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，杂环烷氧基烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，杂芳基链烯基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，和杂芳基烷氧基烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代；其中RX取代基选自：氨基烷基、硝基、亚硝基、烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烯基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基氧基、链炔基氧基、烷氧基芳基、烷氧基杂芳基、烷氧基烷基、Rc-氧基烷基、烷氧基烷基、亚烷二氧基、芳氧基烷基、全氟烷基、三氟烷基、烷硫基、芳硫基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷氧基羰基-Rc-氨基、芳烷氧基羰基-RC-氨基、芳氧基羰基氧基、羧基、RcRd-氨基羰基氧基、RcRd-氨基羰基、RcRd-氨基链烷酰基、羟基-Rc-氨基羰基、RcRd-氨基磺酰基、芳基磺酰基(Rc)氨基、RcRd-氨基烷氧基、RcRd-氨基羰基(Rc)氨基、三氟甲基磺酰基(Rc)氨基、杂芳基磺酰基(Rc)氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基(Rc)氨基、芳基磺酰基(Rc)氨基羰基、烷基磺酰基(Rc)氨基、芳基羰基(Rc)-氨基磺酰基以及烷基磺酰基(Rc)氨基羰基取代基；其中Rc和Rd独立选自：氢、链烷酰基、芳基烷基、芳酰基、双烷氧基烷基、烷基、卤代烷基、全氟烷基、三氟甲基烷基、全氟烷氧基烷基、烷氧基烷基、环烷基、杂环烷基、杂环烷基羰基、芳基、杂环基、杂芳基、环烷基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、杂芳基烷氧基烷基、杂芳硫基烷基、芳基磺酰基、烷基磺酰基、杂芳基磺酰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基、烷基亚氨基羰基、芳基亚氨基羰基、杂环亚氨基羰基、芳硫基烷基、烷硫基烷基、芳硫基链烯基、烷硫基链烯基、杂芳基烷基、卤代链烷酰基、羟基链烷酰基、硫代链烷酰基、链烯基、链炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基烷基羰基、羟基烷基、氨基烷基、氨基烷基磺酰基、氨基磺酰基，其中氨基氮是(i)未取代或(ii)独立被1或2个Ry基团取代，或者氨基上的取代基与氨基氮一起形成饱和或部分不饱和的任选被1、2或3个独立选自RW取代基的基团取代的杂环基或者任选被1、2或3个独立选自RV取代基的基团取代的杂芳基；其中Ry选自芳基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基、链炔基、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基烷基、取代或未取代的氨基烷基、烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基、羧基烷基、卤代烷基、链烷酰基、芳酰基、取代或未取代的氨基链烷酰基、卤代链烷酰基和羟基烷基，其各自可任选被1或2个独立选自RU取代基的基团取代，取代的氨基烷基和取代的氨基链烷酰基的取代基也如此；其中RV选自氢、芳基、杂芳基、杂环基、芳酰基、链烷酰基、杂芳酰基、卤素、氰基、醛基、羟基、氨基、烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烯基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基氧基、链炔基氧基、烷氧基芳基、烷氧基杂芳基、RYRZ-氨基、烷氧基烷基、亚烷二氧基、芳氧基烷基、全氟烷基、三氟烷基、烷硫基、芳硫基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基、芳基烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氧基、羧基、RYRZ-氨基羰基氧基、RYRZ-氨基羰基、RYRZ-氨基链烷酰基、羟基氨基羰基、RYRZ-氨基磺酰基、RYRZ-氨基羰基(RY)氨基、三氟甲基磺酰基(RY)氨基、杂芳基磺酰基(RY)氨基、芳基磺酰基(RY)氨基、芳基磺酰基(RY)氨基羰基、烷基磺酰基(RY)氨基、芳基羰基(RY)氨基磺酰基以及烷基磺酰基(RY)氨基羰基取代基；其中RW选自氢、芳基、杂芳基、杂环基、芳酰基、链烷酰基、杂芳酰基、卤素、氰基、醛基、羟基、氨基、烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烯基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基氧基、链炔基氧基、烷氧基芳基、烷氧基杂芳基、RYRZ-氨基、烷氧基烷基、亚烷二氧基、芳氧基烷基、全氟烷基、三氟烷基、烷硫基、芳硫基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基、芳基烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氧基、羧基、RYRZ-氨基羰基氧基、RYRZ-氨基羰基、RYRZ-氨基链烷酰基、羟基氨基羰基、RYRZ-氨基磺酰基、RYRZ-氨基羰基(RY)氨基、三氟甲基磺酰基(RY)氨基、杂芳基磺酰基(RY)氨基、芳基磺酰基(RY)氨基、芳基磺酰基(RY)氨基羰基、烷基磺酰基(RY)氨基、芳基羰基(RY)氨基磺酰基以及烷基磺酰基(RY)氨基羰基取代基；RZ选自芳基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基、链炔基、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基烷基烷基、取代或未取代的氨基烷基、烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基、羧基烷基、卤代烷基、链烷酰基、芳酰基、取代或未取代的氨基链烷酰基、卤代链烷酰基和羟基烷基，其各自可任选被1或2个RU取代基取代；其中RU选自芳基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基、链炔基、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基烷基、取代或未取代的氨基烷基、烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基、羧基烷基、卤代烷基、链烷酰基、芳酰基、取代或未取代的氨基链烷酰基、卤代链烷酰基和羟基烷基，其中取代的氨基烷基和取代的氨基链烷酰基的取代基选自烷基、链烯基、链烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳氧基羰基和烷氧基羰基；其中R3a和R3b独立选自：氢、烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂环基、杂芳基、环烷基和烷氧基烷基，其各自任选被-AREY取代基取代；在AREY取代基中，A选自：(1)-O-；(2)-S-；(3)-N(Re)-；(4)-CO-N(Re)或-N(Re)-CO-；(5)-CO-O-或-O-CO-；(6)-O-CO-O-；(7)-HC＝CH-；(8)-NH-CO-NH-；(9)-C≡C-；(10)-NH-CO-O-或-O-CO-NH-；(11)-N＝N-；(12)-NH-NH-；(13)-CS-N(Re)-或-N(Re)-CS-；(14)-CH2-；(15)-O-[(CH2)1-8]-或-[(CH2)1-8]O-；和(16)-S-CH2-或-CH2-S-；或(17)A不存在，R直接与R3a或R3b或者与R3a和R3b两者连接；R部分选自：烷基、烷氧基烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂环烷基、环烷基烷基、环烷氧基烷基、杂环烷氧基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、芳硫基烷基、杂芳硫基烷基、环烷硫基烷基和杂环烷硫基烷基，其中芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基取代基为(i)未被取代或(ii)被1或2个选自卤素、烷基、全氟烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、氨基、烷氧基羰基烷基、烷氧基、C1-C2-亚烷二氧基、羟基羰基烷基、羟基羰基烷基氨基、硝基、羟基、羟基烷基、链烷酰基氨基和烷氧基羰基的基团取代；E基团选自：(1)-CO(RW)-或-(RW)-CO-；(2)-CON(Re)-或-(Re)-NCO-；(3)-CO-；(4)-SO2-RW或-RWSO2-；(5)-SO2-；(6)-N(Re)-SO2-或-SO2-N(Re)-；或者(7)E不存在，R直接与Y连接；和Y不存在或者选自氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、羟基、腈基、硝基、芳基氧基、芳基烷氧基、杂芳氧基、杂芳烷基、RC氧基烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、链烯基、杂环烷基、环烷基、三氟甲基、烷氧基羰基和氨基烷基，其中芳基、杂芳基或杂环烷基为(i)未被取代或(ii)被1或2个独立选自链烷酰基、卤素、硝基、腈基、卤代烷基、烷基、芳基烷基、芳基、烷氧基和氨基的基团取代，其中氨基氮为(i)未被取代或(ii)被1或2个独立选自氢、烷基和芳基烷基的基团取代；其中Re选自氢、烷基、链烯基、链烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳氧基羰基、烷氧基羰基、RcRd氨基羰基、RcRd氨基磺酰基、RcRd氨基链烷酰基和RcRd氨基烷基磺酰基，Rc、Rd和RW定义同前；或者R3a和R3b与其结合的氮原子一起形成基团-GAREY，其中G是N-杂环基；取代基A选自：(1)-O-；(2)-S-；(3)-NRe-；(4)-CO-N(Re)或-N(Re)-CO-；(5)-CO-O-或-O-CO-；(6)-O-CO-O-；(7)-HC＝CH-；(8)-NH-CO-NH-；(9)-C≡C-；(10)-NH-CO-O-或-O-CO-NH-；(11)-N＝N-；(12)-NH-NH-；(13)-CS-N(Re)-或-N(Re)-CS-；(14)-CH2-；(15)-O-[(CH2)1-8]-或-[(CH2)1-8]O-；和(16)-S-CH2-或-CH2-S-；或(17)A不存在，R直接与G连接；R部分选自：烷基、烷氧基烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂环烷基、环烷基烷基、环烷氧基烷基、杂环烷氧基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、芳硫基烷基、杂芳硫基烷基、环烷硫基烷基和杂环烷硫基烷基，其中芳基或杂芳基或环烷基或杂环烷基取代基为(i)未被取代或(ii)被1或2个选自卤素、烷基、全氟烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、氨基、烷氧基羰基烷基、烷氧基、C1-C2-亚烷二氧基、羟基羰基烷基、羟基羰基烷基氨基、硝基、羟基、羟基烷基、链烷酰基氨基和烷氧基羰基的基团取代；E部分选自：(1)-CO(RW)-或-(RW)CO-；(2)-CONH-或-HNCO-；(3)-CO-；(4)-SO2-RW-或-RW-SO2-；(5)-SO2-；(6)-NH-SO2-或-SO2-NH-；或者(7)E不存在，R直接与Y连接；以及Y部分不存在或者选自氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、羟基、芳基氧基、芳基烷氧基、杂芳氧基、杂芳烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、链烯基、杂环烷基、环烷基、三氟甲基、烷氧基羰基和氨基烷基，其中芳基或杂芳基或杂环烷基为(i)未被取代或(ii)被1或2个独立选自链烷酰基、卤素、硝基、芳基烷基、芳基、烷氧基和氨基的基团取代，其中氨基氮为(i)未被取代或(ii)被1或2个独立选自氢、烷基和芳基烷基的基团取代；和R20是(a)-O-R21，其中R21选自氢、C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基和药学上可接受的阳离子，(b)-NH-O-R22，其中R22是选择性可移去的保护基，如2-四氢吡喃基、苄基、对甲氧基苄基、羰基-C1-C6-烷氧基、三取代的甲硅烷基或者邻硝基苯基、肽合成树脂等，其中三取代的甲硅烷基被C1-C6-烷基、芳基或芳基-C1-C6-烷基取代，或者(c)-NH-O-R14，其中R14是氢、药学上可接受的阳离子或C(W)R15，其中W是O或S，R15选自C1-C6-烷基、芳基、C1-C6-烷氧基、杂芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、芳氧基、芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基和氨基C1-C6-烷基，其中氨基烷基氮为(i)未被取代或(ii)被1或2个独立选自C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷氧基羰基和C1-C6-链烷酰基的取代基取代，或者(iii)其中氨基C1-C6-烷基氮和其上相连的两个取代基形成5-至8-元杂环基或杂芳基环。