[发明专利]用ω－羧基芳基取代的二苯脲作为raf激酶抑制剂

摘要

本发明涉及一组芳基脲在治疗raf所介导疾病中的用途,以及用于上述治疗的药物组合物。

主权项

1.一种通式如下的化合物或其药学上认可的盐：A-D-B(I)其中，D是-NH-C(O)-NH-，A是通式为-L-(M-L1)q的40碳以下含取代基团，其中L是一个5-6元环，直接与D相连，L1是一个至少5元的含取代环，M是至少一个原子的桥连基，q是整数1-3；环L和L1各含有0-4个氮、氧或硫，B是取代或非取代，至多三环的30碳以下芳基或杂芳基，其中至少一个6元环与D直接相连并含有0-4个氮、氧或硫，其中L1被至少一个选自-SO2Rx，-C(O)Rx和-C(NRy)Rz的取代基取代，Ry是氢，或24碳以下的碳骨架基团，可含选自N，S和O的杂原子，可卤代或至全卤代，Rz是氢，或30碳以下的碳骨架基团，可含选自N，S和O的杂原子，可被卤素、羟基或另外的24碳以下的碳骨架基团取代，该取代基可含选自N，S和O的杂原子，并可卤代；Rx是Rz或NRaRb，其中的Ra和Rb是a)各自为氢，30碳以下的碳骨架基团，可含选自N，S和O的杂原子，可被卤素、羟基和另外的24碳以下的碳骨架基团取代，该取代基可含选自N，S和O的杂原子并可被卤代；或-OSi(Rf)3，Rf是氢或24碳以下的碳骨架基团取代，可含选自N，S和O的杂原子，可被卤素、羟基和另外的24碳以下的碳骨架基团取代，该取代基可含选自N，S和O的杂原子并可被卤代；或b)Ra和Rb共同形成一个5-7元的杂环，含1-3个选自N，S和O的杂原子，或是一个5-7元的取代杂环，含1-3个选自N，S和O的杂原子，并被卤素、羟基或另外的24碳以下的碳骨架基团取代，该取代基可含选自N，S和O的杂原子并可被卤代；或c)Ra和Rb其中之一是-C(O)-，C1-5二价亚烷基或C1-5二价取代亚烷基，它与L连接成一个至少5元的环，C1-5二价取代亚烷基的取代基选自卤素、羟基和24碳以下的碳骨架基团，该取代基可含选自N，S和O的杂原子并可被卤代；其中的B被取代，L被取代，或L1被进一步取代，取代基选自卤素，全卤代，和Wn，n是0-3；W各选自-CN，-CO2R7，-C(O)NR7R7，-C(O)-R7，-NO2，-OR7-，-SR7，-NR7R7，-NR7C(O)OR7，-NR7C(O)R7，Q-Ar和24碳以下的碳骨架基团，该基团可含N，S和O的杂原子并可被一取代或多取代，取代基选自-CN，-CO2R7，-C(O)-R7，-C(O)NR7R7，-OR7-，-SR7，-NR7R7，-NO2，-NR7C(O)R7，-NR7C(O)OR7，和卤代或至全卤代；每个R7各选自H或24碳以下的碳骨架基团，可含N，S和O的杂原子并可被卤代，Q是-O-，-S-，-N(R7)-，-(CH2)m-，-C(O)-，-CH(OH)-，-(CH2)m-O-，-(CH2)m-S-，-(CH2)mN(R7)-，-O(CH2)m-，-CHXa-，-CXa2-，-S-(CH2)m-，和-N(R7)(CH2)m-，m＝1至3，Xa是卤素；Ar是5或6元的芳香结构，含0-2个选自氮、氧和硫的杂原子，可被卤代或至全卤代，或被Zn1取代，n1是0至3，每个Z各自选自-CN，-CO2R7，-C(O)R7，-C(O)NR7R7，-NO2，-OR7，-SR7，-NR7R7，-NR7C(O)OR7，-NR7C(O)R7，和24碳以下的碳骨架基团，可含N，S和O的杂原子并可被卤一取代或多取代，取代基选自-CN，-CO2R7，-COR7，-C(O)NR7R7，-OR7，-SR7，-NO2，-NR7R7，-NR7C(O)R7和-NR7C(O)OR7，R7如前所述。