[发明专利]用ω－羧基芳基取代的二苯脲作为raf激酶抑制剂

说明书

                     相关申请的说明本申请是1999年2月25日09/257,266和1999年1月13日60/115,877的部分继续申请。

                          发明领域

本发明涉及一组芳基脲在治疗raf所介导疾病中的用途，以及用于上述治疗的药物组合物。

                           发明背景

p21^ras癌基因是人实质癌发生与发展的主要原因之一，30％癌症患者的该基因发生了突变(Bolton等，Ann.Rep.Med.Chem.1994，29，165-74；Bos.Cancer.Res.1989，49，4682-9)。非突变正常形式的ras蛋白是几乎所有组织内由生长因子受体指向的信号传导级联中的关键元素(Avruch等，Trends Biochem.Sci.1994，19，279-83)。生物化学上，ras是一种结合鸟嘌呤核苷酸的蛋白质，GTP结合活性态与GDP结合静息态之间的循环受到ras内源性GTP酶活性和其他调节蛋白的严格控制。癌细胞内的突变ras的内源性GTP酶活性提高，于是，该蛋白质下游效应物，例如raf激酶，发出组成性生长信号。因此造成带有这些突变体的细胞癌性生长(Magnuson等，Semin.Cancer Biol.1994，5，247-53)。已知，通过抑制raf激酶信号通路来抑制活性ras的效应，例如通过给予raf激酶的去活化抗体或共表达显性失活raf激酶或作为raf激酶底物的显性失活MEK，可使转化细胞回复到正常的生长表型(参见：Daum等，Trends Biochem.Sci.1994，19，474-80；Fridman等，J.Biol.Chem.1994，269，30105-8)。Kolch等，(自然，1991，349，426-28)进一步指出，在膜相关癌基因中，以反义RNA抑制raf表达可抑制细胞增殖。与此类似，在体外和体内都发现raf激酶抑制(用反义寡脱氧核苷酸)与多种人肿瘤生长抑制相关(Monia等，Nat.Med.1996，2，668-75)。

发明概述

本发明提供作为raf激酶抑制剂的化合物。由于该酶是p21^ras的下游效应物，本发明抑制剂可用于药物组合物，按指示用于人或兽的raf激酶路径抑制，例如，用于治疗由raf激酶介导的肿瘤或细胞癌性生长。具体地说，这些化合物可用于治疗人或动物的癌症，例如鼠，实质癌，因为这些癌症的发展都依赖于ras蛋白信号传导级联，因而易于通过中断级联(例如通过抑制raf激酶)得到治疗。所以，本发明化合物可用于治疗诸如恶性癌症(例如肺癌、胰腺癌、甲状腺癌、膀胱癌或结肠癌)，骨髓病(例如髓性白血病)或腺瘤(例如结肠绒毛腺瘤)等实质癌。

所以，本发明提供统称芳基脲的化合物，包括芳基和杂芳基类似物，它们可抑制raf路径。本发明还提供治疗人或动物raf介导的疾病的方法。因此，本发明涉及抑制raf激酶的化合物，乙基用于治疗raf激酶介导的癌细胞升至的化合物、组合物和非法，其中包括给予通式I化合物或其药学上认可的盐：

                       A-D-B       (I)其中，D是-NH-C(O)-NH-，

A是通式为-L-(M-L¹)_q的40碳以下含取代基团，其中L是一个5-6元环，直接与D相连，L¹是一个至少5元的含取代环，M是至少一个原子的桥连基，q是整数1-3；环L和L¹各含有0-4个氮、氧或硫，

B是取代或非取代，至多三环的30碳以下芳基或杂芳基，其中至少一个6元环与D直接相连并含有0-4个氮、氧或硫，

其中L1被至少一个选自-SO₂R_x，-C(O)R_x和-C(NR_y)R_z的取代基取代，

R_y是氢，或24碳以下的碳骨架基团，可含选自N，S和O的杂原子，可卤代或至全卤代，

R_z是氢，或30碳以下的碳骨架基团，可含选自N，S和O的杂原子，可被卤素、羟基或另外的24碳以下的碳骨架基团取代，该取代基可含选自N，S和O的杂原子，并可卤代；

R_x是R_z或NR_aR_b，其中的R_a和R_b是