[发明专利]西酞普兰的制备方法

说明书

本发明涉及在公知的抗抑郁药西酞普兰，即1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈，的制备过程中用来制备主要中间体的一种方法。

发明背景

西酞普兰是一种公知的抗抑郁药物，它已经市售多年并且具有以下结构：式I

它是一种选择性、中枢神经作用的5-羟色胺(5-羟基色胺；5-HT)再吸收抑制剂，由此具有抗抑郁作用。该化合物的抗抑郁作用已经描述于若干出版物中，例如J.Hyttel，Prog.Neuro-Psychopharmacol.&Biol.Psychiat.，1982，6，277-295和A.Gravem，Acta.Psychiatr.Scand.，1987，75，478-486。在EP-A474580中已经进一步披露该化合物表现出对痴呆症和脑血管紊乱具有疗效。

西酞普兰可以采用若干公开方法来制备，一种方法以及一种用于制备西酞普兰的中间体描述于美国专利4650884中。商品化方法公开在国际专利申请WO98019511、WO98019512和WO98019513中。

关于以上制备西酞普兰的方法，包括用氰基交换5-溴基团的方法在商品化规模中已证实并不十分方便，因为产率相当低，产品不纯，而且特别是因为难以从相应的5-溴化合物中分离出所得西酞普兰。

现在已经发现，在一种制备西酞普兰的新方法中，通过一种新的催化方法可以高产率作为非常纯的产品获得这种主要中间体，其中定位于3-H-异苯并呋喃-1-酮5位上的一种卤素或一种通式为CF ₃ - (CF₂)_n-SO₂-的基团(其中n是介于0~4的任何适当整数)与一个氰化物基团交换。由于在西酞普兰合成的早期阶段得到正确的氰化物取代，于是避免了先前所述方法中旧的氰化物交换方法的大量后处理工作。现在所述方法中的中间体易于纯化，并易于以非常高的产率得到。此后该主要中间体进行两步连续的格氏反应，即分别与4-氟苯基卤化镁以及N，N-二甲基氨基丙基卤化镁反应，由此得到西酞普兰。

本发明主要中间体的制备方法早些时候描述于J.Chem.Soc.，1931，867和Tiroflet，J.在Bull.Soc.Sci.Betagne，26，35，1951；制备该化合物的方法是起始于5-硝基-苯并呋喃酮的三步合成法，产率低，尤其是在合成的最后步骤。

发明概述

因此，本发明涉及在西酞普兰的制备中一种中间体的新制备方法，包括将式IV的化合物与氰化物源在存在或不存在催化剂的情况下反应：

式IV其中R’是Cl、Br、I或通式为CF₃-(CF₂)_n-SO₂-的基团，其中n为1~4，由此得到5-氰基-异苯并呋喃-1-酮。如上所述此中间体产品可以进一步反应成西酞普兰。

由式IV到5-氰基苯并呋喃酮的反应可以在许多常规溶剂中，在低温以及CN^-轻微过量的条件进行。该方法对环境的优点在于它只使用少量重金属。

氰基源可以方便地选自氰化物源如(R”₄N)CN，其中每个R”代表C_1-8烷基，任选地两个R”与氮原子一起形成一个环结构；NaCN，KCN，Zn(CN)₂或Cu(CN)。

本发明的反应在存在或不存在催化剂的条件下进行。催化剂是Sakakibara等人在Bull.Chem.Soc.Jpn.，61，1985-1990，(1988)中所描述的Ni(O)、Pd(O)或Pd(II)催化剂，优选的催化剂是Ni(PPh₃)₃或Pd(PPh₃)₄或Pd(PPh)₂Cl₂。

在一个特别优选的实施方案中，在氰化物交换反应之前原位制备了镍(O)络合物，方法是用金属如锌、镁或锰在过量络合物配体，优选三苯基膦的存在下将镍(II)前体如NiCl₂或NiBr₂还原。

Pd或Ni催化剂的用量一般为0.5-10，优选2-6，最优选约4-5摩尔％。