[发明专利]邻苯二酚腙衍生物及其制备方法以及含该衍生物的药物组合物

说明书

发明领域

本发明涉及新的邻苯二酚腙衍生物，该化合物可抑制磷酸二酯酶IV或肿瘤坏死因子的酶活性。这些化合物可以用于预防或治疗支气管哮喘、关节炎、支气管炎、慢性呼吸道闭锁、牛皮癣、过敏性鼻炎、皮炎、AIDS、Crohn氏疾病、败血病、脓毒性休克、诸如恶病质的其它炎性疾病、TNF相关疾病等。本发明还涉及所说化合物的生产方法和含有所说化合物的药物组合物。

发明背景

磷酸二酯酶IV是一种将cAMP(环状腺苷3′，5′-一磷酸)特异性水解成失活腺苷3′，5′-一磷酸的酶。据显示，cAMP是传递外部刺激细胞响应的第二信使并且起舒张或收缩支气管肌的作用。

磷酸二酯酶IV的抑制可通过维持cAMP的浓度来防止支气管痉挛并且还引发抗炎性。因此，抑制磷酸二酯酶IV的化合物应当在治疗哮喘等疾病中是有效的。

已知肿瘤坏死因子(TNF)与传染性疾病，如恶病质和自身免疫性疾病有关。而且，TNF似乎起炎性反应如败血病和脓毒性休克的主要传递质介体作用。

因此，人们期望具有磷酸二酯酶IV或TNF抑制活性的化合物是具有药用价值的并且始终需要开发新的化合物来抑制磷酸二酯酶IV和TNF。

已提出了作为磷酸二酯酶IV和TNF抑制剂的很多化合物。例如，EP470,805(American Home Product)描述了下式的肟氨基甲酸酯(oximcarbamate)和肟碳酸酯(oximcarbonate)：其中R是C_3-7烷基或C_3-7环烷基，R¹是卤素或低级烷基，并且R²是氨基、低级烷基氨基，芳基氨基，低级烷氧基或芳氧基。

US专利5,393,788(SmithKline Beecham公司)描述了下式的苯烷基草酰胺化合物：其中R¹是C_4-6环烷基，X是YR²卤素，其中Y是氧或硫或低级烷基，R³和R⁵独立地是OR⁷，R⁴是氢或C_1-2烷基，R⁶是OR⁷或NR⁷OR⁷，并且R⁷是氢或C_1-3烷基。

发明概述

本发明提供下式I所示的新的邻苯二酚(cathecol)腙衍生物：或其可药用盐，其中

R¹是C_1-7烷基或C_3-7环烷基；

R²是氢、羟基、C_1-5烷基或-CH₂CH₂C(＝O)NH₂；

R³和R⁴独立地是氢、C_1-7烷基、-C(＝X)-R⁵或带有一个或两个取代基的2-、3-或4-吡啶基、嘧啶基或苯基，所说的取代基选自卤素、C_1-6烷氧基、硝基、三氟甲基、C_1-6烷基和羧基；或者R³和R⁴直接被含氧、硫或氮的C_3-4键合形成杂环；X是氧、硫或NH，并且R⁵是C_1-7烷基、-NHR⁶、CONH₂或带有一个取代基的2-、3-或4-吡啶基、嘧啶基或苯基，所说的取代基选自卤素、C_1-6烷氧基、腈、三氟甲基、C_1-6烷基和羧基，并且R⁶是氢、羟基、NH₂、C_1-5烷氧基、C_1-5烷基、吡啶基或苯基。发明详述

式I的化合物可以是其光学异构体或立体异构体的形式。因此，本发明包括这些异构体及其混合物。

本发明提供一种用于抑制磷酸二酯酶IV或TNF的药物组合物，该组合物含有式I的化合物和可药用载体。

式I的化合物可以通过以下反应路径I来制备：反应路径I其中R¹，R²，R³和R⁴如上定义。