[发明专利]新型治疗方法

说明书

本发明涉及具有抗乙型肝炎病毒(HBV)活性的核苷类似物或抗HBV的不同类抗病毒活性剂，如γ干扰素或核苷酸类似物，和一种HBV疫苗在治疗乙型肝炎病毒感染中的应用。

慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染是影响全球人类健康的一类重大难题，如今对其仍未找到有效的治疗方法。全世界HBV慢性携带者的数量预计已超过3亿，这些人都有患上慢性活动性肝炎、硬化和肝细胞癌的危险。

EP-A-388049(Beecham Group p.l.c.)公开了喷昔洛韦/泛昔洛韦在治疗乙型肝炎病毒感染中的应用。文中喷昔洛韦/泛昔洛韦的所有空白对照包括药学容许的盐，如盐酸盐，和药学容许的溶剂合物，如水合物。

EP-A-494119(IAF Biochem.International Inc.)公开了1，3-oxathiolane核苷类似物，其中包括拉米夫定，在乙型肝炎治疗中的应用。

本发明提供一种药包(pharmaceutical pack)，其中包含(1)具有抗乙型肝炎病毒活性的抗病毒剂活性成分和(2)一种用来预防和/或治疗乙型肝炎感染的疫苗，该活性成分可同时或依次使用。

对“药包”的解释是指包含有一单位剂量或多单位剂量形式活性成分的一种包装或分药装置。该包装可包括，例如，金属箔或塑料膜，比如可采用泡罩剂(blisterpack)的形式。该包装或分药装置可带有给药说明。当希望把抗病毒剂和HBV疫苗作为两个单独成分进行给药时，也可将其以，例如，双包装的形式提供。

本发明可用于乙型肝炎感染的治疗或预防。本发明最独特的用途是用来治疗，例如，慢性乙型肝炎感染。

一方面，药包中的抗病毒剂可以是一种核苷剂。另一方面，抗病毒剂可以是一种核苷酸剂。适用于本发明的药剂包括喷昔洛韦、泛昔洛韦、拉米夫定、更昔洛韦、lobucavir、adefovir、利巴韦林、BMS200、475、阿糖腺苷或ARA-AMP。优选的核苷类似物包括喷昔洛韦、泛昔洛韦和拉米夫定。

另一种可能的抗病毒剂为干扰素。优选的则为α-干扰素。

关于核苷类似物的结构与活性的知识可由制药业权威的参考书目中获得，例如由PJB publications Limited，Richmond，Surrey，U.K.发行的“Pharmarojects”或IMS World publications，364Euston Road，London Nw1 3BL发行的“R&D Focus”。

提及抗乙型肝炎病毒核苷类似物时，包括诸如水合物等溶剂合物以及上文提到的特定化合物及其盐。

药学容许的盐的实例如上文Beecham Group p.l.c.的参考专利及其中引用的参考文献所述，其标的物均在此引入作为参考。

应了解的是，本发明的抗乙型肝炎病毒核苷类似物或核苷酸类似物以及HBV疫苗可与其它药学活性剂，特别是其它抗病毒剂，组合给药。

本发明中用来预防和/或治疗乙型肝炎感染的疫苗包括含有HBV抗原(如表面抗原、核心及聚合酶)的所有疫苗和治疗疫苗。

作为本发明的一种形式，乙型肝炎病毒抗原为乙型肝炎表面抗原(HbsAg)。乙型肝炎表面抗原的制备方法在文献中多有描述。例如可参考Harford et.al.，Develop.Biol.Standard 54，125(1983)、Gregg et.al.Biotechnology，5，479(1987)、EP-A-0226846、EP-A-0299108以及其中的参考文献。

文中的“乙型肝炎表面抗原”或“HBsAg”包括所有HBsAg抗原或其免疫原性衍生物，特别是其显示出HBV表面抗原抗原性的片段。应该理解的是，除了226个氨基酸的HBsAg S抗原序列(见Tiollaiset.al.Nature，317，489(1985)及其参考文献)之外，文中所述HBsAg还可在需要的情况下含有以上参考文献及EP-A-0278940所述的前S序列的全部或一部分。文中所述HBsAg也可以指变异体，如WO91/14703所述的“逃逸突变体”。作为另一种形式，HBsAg可含有如欧洲专利申请号04414374中描述为L*的一种蛋白，该蛋白的氨基酸序列由乙型肝炎病毒大(L)蛋白(ad或ay亚型)的部分氨基酸序列组成，其特征在于该蛋白的氨基酸序列由：

(1)所述L蛋白的第12-52位残基，然后是第133-145位残基，然后是第175-400位残基；或