[发明专利]粉末的改进或与粉末有关的改进

说明书

本发明涉及用在粉末中的颗粒。具体地讲(但不限于)，本发明涉及在用于干粉吸纳器的粉末组合物中使用的颗粒，特别是指用在这种粉末中的氨基酸颗粒。

已知吸纳器为通过吸入将药品给药至呼吸道中的装置。吸纳器特别广泛用于治疗呼吸道疾病。

目前可获得许多类型的吸纳器。一种设备为干粉吸纳器。将药品的干粉颗粒释放到呼吸道中存在某些问题。吸纳器应该释放尽可能大比例的排放到肺中，包括极大比例的排放到肺底部中，优选在低吸收能力部位(一些病人、特别是气喘病患者在该部位的吸收受到限制)的活性颗粒。但是，已经发现当使用目前可获得的干粉吸纳器设备时，在许多情况下，在吸入过程中只有大约10％的离开了所述设备的活性颗粒沉积在肺底部中。更有效的干粉吸纳器应能提供临床上的益处。

用于吸纳器中的粉末的物理性能既影响活性颗粒的释放效率和可复现性又影响其在呼吸道中的沉积位置。

当离开呼吸设备时，活性颗粒应形成物理上和化学上稳定的气凝胶，所述气凝胶保持在悬浮液中直到它到达肺树的较小分支的细传导支气管或其它的吸收部位，优选在肺底部。一旦到达吸收部位，活性颗粒应能有效地被肺粘膜收集，而不会有活性颗粒从吸收部位上呼出。

所述活性颗粒的大小特别重要。为了有效地将活性颗粒释放到肺部的深处，所述活性颗粒应该小，其当量气动直径基本在0.1到5微米的范围内，形状接近球形并且单分散于呼吸道中。但是，小颗粒由于其表面积与体积的比例较高，这提供了明显过量的表面自由能并促使颗粒附聚，因而在热力学上是不稳定的。在吸纳器中，小颗粒的凝聚和颗粒粘附到吸纳器的壁上将导致出现活性颗粒以大的稳定附聚体形式离开吸纳器或者不能离开吸纳器而保持粘附在吸纳器的内部的问题。

在吸纳器的每次驱动之间以及也在不同的吸纳器和不同的颗粒批次之间颗粒的稳定附聚体的形成程度的不确定性导致了不良的剂量的可复现性。

一些已知的用于干粉吸纳器的干粉包括载体颗粒，其中载体颗粒粘附有细的活性颗粒，这两种颗粒同时在所述吸纳器设备中，但是在吸入到呼吸道的过程中，活性颗粒分散于所述载体颗粒的表面，形成细的悬浮体。所述载体颗粒通常为直径大于90微米的大颗粒，以给出上述良好的流动性能。直径小于10微米的小颗粒可沉积在释放设备的壁上并且具有不良的流动和夹带性能，这样会导致不良的剂量均匀性。

认为提高吸入过程中来自附聚体或来自载体颗粒表面的细活性颗粒的重新分散的效率是一个提高干粉吸纳器的效率的关键步骤。

在一些干粉吸纳器设备中，配制了许多剂量的只包含活性颗粒的粉末。所述粉末不含载体颗粒或其它添加剂并且每剂粉末的量很小，通常小于1毫克。该剂量的体积可以是，例如接近6.5微升。

涉及分配只含有活性物质的颗粒的粉末的问题包括：

i.形成小颗粒的稳定附聚体，当将所述颗粒吸入时，这些附聚体通常不会在空气流中碎成单独的颗粒，并因此当吸入所述粉末时，这些附聚体与单独的细活性颗粒相比，较难于到达肺底部；

ii.由于粉末的流动性能差并且附聚体不稳定，因此要改变由吸纳器设备的储存器计量的粉末的量，这样导致剂量的大小不一致，所述剂量与所述设备的正常剂量相比，变化可达±50％；

iii.由于颗粒粘附在设备的壁上，因此药剂不能完全从设备中移出，导致剂量的不良的可复现性。

为了提高可释放到肺中的活性颗粒的比例，已建议在粉末中加入另外的组分。

WO96/23485描述了往用于吸入的含有载体颗粒和活性颗粒的粉末中加入添加剂物质以提高所述活性物质的可吸入分数。优选的添加剂物质为亮氨酸。

WO97/03649也描述了在用于干粉吸纳器的粉末组合物中添加亮氨酸，其中所述组合物不含有载体颗粒。

在WO96/23485和WO97/03649中描述了在组合物中添加添加剂物质可以提高活性组分的可吸入分数，无疑仍然需要使所述添加剂物质的作用更为有益。

根据本发明，提供了氨基酸颗粒，其中所述颗粒的样品具有不大于0.1gcm^-3的堆积密度。

所述样品的堆积密度可用下面描述的测试来测定。

所述氨基酸颗粒可包含一种氨基酸或两种或多种氨基酸的混合物。优选的氨基酸包括那些升华的氨基酸，具体是亮氨酸和异亮氨酸，并且也包括丙氨酸、缬氨酸、丝氨酸和苯并氨酸。

特别优选的氨基酸为亮氨酸。