[发明专利]制备具有抗组胺活性的三环化合物的方法

说明书

                      发明背景

本发明提供了制备抗组胺药物的改进的方法和新的中间体。具体地讲，本发明的方法和中间体可用于制备U.S.4,282,233中所公开的氯雷他定以及U.S.4,659,716中所公开的脱乙氧羰基氯雷他定(8-氯-6，11-二氢-11-(4-亚哌啶基)-5H-苯并[5，6]环庚三烯并[1，2-b]吡啶)(“DCL”)。

U.S.4,659,716公开了如下制备氯雷他定和DCL的方法：根据该方法，将三环酮(1)与从4-氯-N-甲基哌啶衍生的格氏试剂偶联。将由该加成反应形成的醇(2)在酸性条件下脱水生成化合物(3)。然后将化合物(3)与氯甲酸乙酯进行Von Braun反应生成氯雷他定。DCL可以通过氯雷他定的脱烷氧羰基化反应制得。该方法有许多严重的缺点。与酮(1)进行格氏反应所需的卤化物4-氯-N-甲基哌啶必需通过5步合成制得，并且在高于室温的温度下是不稳定的。酮(1)与N-甲基-哌啶-4-基氯化镁的生成醇(2)的反应收率不高(约60％)，其原因是发生了共轭加成(即，向吡啶环加成)和还原。将醇(2)脱水生成化合物(3)是一个很敏感的反应，会发生化合物(3)的异构化。从化合物(3)生成氯雷他定的Von Braun反应会产生有毒的氯甲烷气体副产物。在排放入大气之前必需将该有毒的副产物进行化学分解。本发明排除了这些问题。

                      发明概述

本发明提供了制备下式化合物的方法：其中R¹选自：烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基、环烷基和环烷基烷基，R¹任选地被选自卤素、-OH、烷基、烷氧基或-CF₃的取代基所取代，所述方法包括如下步骤：

(a)将下式的酮与下式的负碳离子反应其中R¹如上所定义，R²和R³彼此独立地选自-OR^A和-R^A，其中R^A是烷基、苯基、取代的苯基、环烷基、取代的环烷基、环烷基烷基或取代的环烷基烷基；

(b)将步骤(a)的反应混合物用质子化试剂处理形成下式的β-羟基中间体其中R¹、R²和R³如上所定义；然后

(c)将β-羟基中间体热分解形成式(I)化合物。

本发明还提供了制备下式化合物的方法：所述方法包括如下步骤：

(a)将下式的酮与下式的负碳离子反应其中R¹选自：烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基、环烷基和环烷基烷基，R¹任选地被选自卤素、-OH、烷基、烷氧基或-CF₃的取代基所取代；R²和R³彼此独立地选自-OR^A和-R^A，其中R^A是烷基、苯基、取代的苯基、环烷基、取代的环烷基、环烷基烷基或取代的环烷基烷基；

(b)将步骤(a)的反应混合物用质子化试剂处理形成下式的β-羟基中间体其中R¹、R²和R³如上所定义；

(c)将β-羟基中间体热分解形成下式化合物其中R¹如上所定义；然后

(d)将式(I)化合物转变成式(IV)化合物。

在制备化合物(IV)(DCL)的特别优选的实施方案中，上述方法中的R¹选自易于在酸性条件下除去的基团，优选烷基，首选叔丁基。

本发明还提供了具有如下结构式的新的中间体其中R¹、R²和R³如上所定义。

本发明还提供了具有如下结构式的新的中间体其中R¹、R²和R³如上所定义。

                       发明详述

本文所用的术语“烷基”是指1至6个碳原子的直链或支链烃基链。

“链烯基”是指含有至少一个碳碳双键的1至6个碳原子的直链或支链烃基链。