[发明专利]抑制IGF－I和－II和GH－RH拮抗性相似物

说明书

                      发明领域

本发明的完成部分地获得来自老兵事务局医学研究部的政府资助。政府对本申请具有某些权利。

本发明是关于抑制哺乳动物垂体释放生长激素的新型合成肽，以及含有这种新型肽的治疗组合物。

                      发明背景

生长激素(“GH”)是一种具有191个氨基酸的肽，它刺激产生多种不同的生长因子例如胰岛素样生长因子I(IGF-I)，并因此促进多种组织(骨骼、结缔组织、肌肉和内脏)生长，以及引起一些生理活性(促进核酸和蛋白质合成及脂解，但降低尿素分泌)。

GH的释放受下丘脑分泌的释放和抑制因子的控制。主要的释放因子是生长激素释放激素(“GH-RH”)，人生长激素-释放激素(“hGH-RH”)是一种具有44个氨基酸的肽。本发明的新型肽涉及仅具有残基1至29的hGH-RH(“hGH-RH(1-29)NH₂”)的相似物，即具有如下氨基酸序列的肽相似物：

Tyr-Ala-Asp-Ala-Ile⁵-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr¹⁰-Arg-Lys-Val-Leu-

Gly¹⁵-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg²⁰-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp²⁵-Ile-Met-Ser-

Arg²⁹-NH₂

已发现GH与几种疾病有关。一种涉及GH的疾病是肢端巨大症，是由于存在过量水平的GH。通过给予GH-RH拮抗剂可治疗这种疾病中表面和肢端骨的异常增长。

另一类涉及GH的疾病是糖尿病性视网膜病和糖尿病性肾病。认为这类疾病中分别由GH引起的视网膜和肾的损伤可导致失明或肾功能障碍。通过给予有效的GH-RH拮抗剂可阻止或延缓这种损伤。

但是，GH-RH拮抗剂的主要应用是在癌症领域(A.V.Schally等，生长激素促分泌素的临床应用。Bercu，B.B和Walker，R.F编著，Dekker，New York，pp 145-162，1998)。对于各种癌症，IGF-I和-II是强有力的促细胞分裂剂。通过抑制GH分泌，GH-RH拮抗剂可降低IGF-I在肝和其它组织中的合成。GH-RH拮抗剂还降低各种肿瘤自体分泌和旁路分泌产生IGF-I和/或IGF-II。对于几种实验性癌症，用GH-RH拮抗剂治疗可导致IGF-I和-II减少，伴随着对肿瘤生长的抑制。

在治疗这类疾病和其它一些状态的努力中，某些研究者试图通过使用一种GH释放抑制剂，生长激素释放抑制因子来控制GH的水平。但是如果单独给予生长激素释放抑制因子，不能将GH或IGF-I抑制到所希望的程度。如果与GH-RH拮抗剂合并给药，生长激素释放抑制因子将更好地改善对IGF-I水平的抑制作用。

为了阐明GH-RH的结构与其活性的关系，科研工作者研究了GH-RH的各种修饰，致力于提供具有改进的激动剂或拮抗剂特性的人工合成同类物。因此早已确定，含有残基1-29的GH-RH片段，或GH-RH(1-29)是生物活性所必需的最小序列。此片段保留了天然GH-RH的50％或更多的效力。

第一个被描述的GH-RH拮抗剂[Ac-Tyr¹，D-Arg²]hGH-RH(1-29)NH₂，在文献中通常被称为“标准拮抗剂”，已发现它可阻止hGH-RH(1-29)NH₂对大鼠垂体前叶腺苷酸环化酶的激活作用。这种肽在垂体和下丘脑中可阻断GH-RH对其受体的作用，并且抑制生长激素的脉动式分泌。

在已发表的文献中有相当数量的专利和论文公开了一些GH-RH相似物，它们或者具有GH-RH激动剂的作用(即刺激GH释放的作用)，或者具有GH-RH拮抗剂的作用(即抑制GH释放的作用)。这些肽的大多数都来源于GH-RH(1-29)肽序列，并具有增强它们激动剂或拮抗剂特性的特定结构修饰。

例如美国专利4,659,693公开了一些GH-RH拮抗剂相似物，它们在其GH-RH(1-29)序列的位置2含有某些N，N′-二烷基-ω-胍基α-氨酰基残基。