[发明专利]作为平滑肌细胞增殖抑制剂的缩醛苄基麦芽糖苷类

说明书

发明背景

本发明涉及取代的4′，6′-缩醛苄基麦芽糖苷类作为平滑肌细胞增殖抑制剂和作为治疗平滑肌增殖过度为特征的疾病和病症如再狭窄的治疗组合物的用途。

所有形式的血管重建如血管成形术和静脉旁路方法引发了对损伤的反应，其最终导致平滑肌细胞(SMC)增殖，并随后在细胞外基质上大量沉积(Clowes，A.W.；Reidy，M.A.J.Vasc.Surg 1991，13，885)。这些事件还可在动脉粥样硬化(Raines E.W.；Ross R.Br.Heart J.1993，69(增补)，S.30)和移植物动脉硬化(Isik，F.F.；McDonald，T.O.；Ferguson，M.；Yamanaka，E；Gordon，Am.J.Pathol.1992，141，1139)的发病中发展到中枢系统。对于血管成形术后的再狭窄，通过药物干预控制SMC增殖的临床办法至今尚存在疑问(Herrman，J.P.R.；Hermans，W.R.M.；Vos，J.；Serruys P.W.，Drugs 1993，4，18和249)。对SMC增殖选择抑制的任何成功研究必须不干扰内皮细胞修复或其它细胞的正常增殖和功能(Weissberg，P.L；Grainger，D.J.；Shanahan C.M.；Metcalfe，J.C.，Cardiovascular Res.1993，27，1191)。

糖胺聚糖肝素和硫酸乙酰肝素是SMC增殖的内源性抑制剂，还能促进内皮细胞生长(Castellot，J.J.Jr.；Wright，T.C.；Karnovsky，M.J.，Seminars in Thrombosis and Hemostasis 1987，13，489)。但是，肝素、肝素片段、化学修饰的肝素、低分子量肝素及其它肝素模拟阴离子多糖的全部临床益处可以由于其它药学性质(特别是抗凝作用引起的过度出血)以及不同制剂的异种性而被抹杀(Borman，S.，Chemical and Engineering News，1993，6月28日，27)。

WO96/14325公开了乙酰基化的苄基糖苷类作为平滑肌细胞增殖抑制剂。本发明化合物的不同之处在于碳水化合物骨架上的取代基不同。

Zehavi，U.在Carbohyd.Res.1986，151，371中公开了4-羧基-2-硝基苄基4-O-α-吡喃型葡萄糖基-β-D-吡喃型葡萄糖苷，其连接在聚合物上，该聚合物作为糖元合成酶反应中的受体来研究。本发明化合物不同之处在于苄基上的取代基不同以及(c)用途(平滑肌抗增殖作用)不同。

美国专利US5498775、WO96/14324和US5464827描述了多阴离子苄基糖苷或环糊精作为治疗平滑肌增殖过度为特征的疾病和病症的平滑肌细胞增殖抑制剂。β-环糊精十四硫酸盐已被描述为平滑肌细胞增殖抑制剂和再狭窄的有效抑制剂(Reilly，C.F.；Fujita，T.；McFall，R.C.；Stabilito，I.I.；Wai-se E.；Johnson，R.G.，DrugDevelopment Research 1993，29，137)。US5019562描述了用来治疗与不需要的细胞或增殖生长有关病症的环糊精的阴离子衍生物。WO93/09790描述了每个碳水化合物残基带有至少2个阴离子残基的抗增殖的环糊精多阴离子衍生物。Meinetsberger(EP 312087 A2和EP312086 A2)描述了硫酸化的双醛糖酸酰胺的抗血栓和抗凝性质。US4431637公开了作为补体系统的调节剂的多硫酸化酚糖苷。本发明化合物与现有技术中所有化合物的不之处在于：本发明的化合物(a)为4′，6′-缩醛苄基麦芽糖苷类(maltosides)，其与肝素、硫酸化环糊精或硫酸化乳糖酸二聚物的结构没有相似之处，(b)其中相邻的糖残基不超过两个(双糖)，(c)具有确定的结构，(d)且不是硫酸化的。

发明描述

本发明提供了式I的4′，6′-缩醛苄基麦芽糖苷类或其可药用盐：其中W是S、SO、SO₂、NR；Y是O、S、NR或CH₂；

R是氢或1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的全氟代烷基、2-7个碳原子的酰基、2-7个碳原子的全氟代酰基；