[发明专利]富马酸微型片剂

说明书

本发明涉及某些富马酸单烷基酯盐在单独或者与富马酸二烷基酯组合时在制备微型片剂中的应用，该微型片剂可用于治疗牛皮癣性关节炎、神经性皮炎、牛皮癣、和Crohn局限性肠炎。

EP-A-0 188 749已描述了用于治疗牛皮癣的富马酸衍生物和包含该衍生物的药物组合物。同样，从DE-A-2530372中可知包含富马酸和其他富马酸衍生物之混合物的药物组合物，该组合物可用于治疗牛皮癣。游离富马酸的含量是强制性的。

DE-A-26 21 214描述了用于治疗牛皮癣的药物，该药物包含富马酸单乙基酯及其矿物盐作为活性成分。富马酸单乙基酯的钙、锌和镁盐以及富马酸二甲基酯在治疗牛皮癣中的应用从出版物“Hautarzt”(1987,279-285)中是已知的。

最后，EP-A-0 312 697公开了包含选自于富马酸单甲基酯之钙、镁、锌和铁盐中的一种或多种化合物的药物组合物，这些化合物可单独使用或者优选与C_1-5烷基富马酸酯混合使用。根据该文献之实施例4的制剂包含87.5mg富马酸单乙基酯钙盐、120.0mg的富马酸二甲酯、5.0mg的富马酸单乙基酯镁盐、以及3.0mg的富马酸单乙基酯锌盐，这相当于164mg的富马酸。该制剂为肠溶片剂，而且已被批准在德国市场上销售，其商标为Fumaderm^。

早在该产品的3期临床试验以及销售后的研究中发现，在Fumaderm^的初始治疗期间，约60％的患者产生胃肠道症状，其形式为腹泻、胃痛和胀气。其他副作用是所谓的潮红，即、脸红，以及对热敏感。

即使通常情况下可较好地耐受片剂，但是上述症状仍然发生，特别是在治疗开始时。在治疗过程中，这些不令人希望的副作用经常减少。但是，服用Fumaderm^在一些患者中导致严重的胃肠道不适。这些胃肠道中的症状影响患者的适应性，而且对于患者是非常不愉快的，以致于有时中断治疗。

因此，本发明的目的是提供一种药物制剂，该药物制剂在给药相同的药物成分时可避免上述副作用、特别是胃肠道不适。

本发明的申请人所进行的实验表明，构成Fumaderm^制剂之主要成分的富马酸二甲酯的代谢物是甲基氢富马酸酯，其开始时增加人周边血单核细胞(周边血单核细胞=PBMC)以及经分离的单核细胞中的内毒素刺激的TNF-α分泌。在多次重复接触时，内毒素诱导的TNF-α分泌增加被降低，即、产生适应性。

有可能的情况是，初始诱导产生TNF-α是Fumaderm^制剂之已知副作用的原因，所述副作用例如是胃肠道不适或潮红症状。重复接触甲基氢富马酸酯后减少内毒素诱导的TNF-α分泌的趋势可用于解释适应性作用，即、持续的Fumaderm^治疗后副作用减少。因此，其他实验的首要目的是用其他药物抑制TNF-α分泌，并由此控制给药Fumaderm^的副作用。

令人惊奇而且出乎意料的是，在这些实验的过程中发现微型片剂形式的活性成分制剂显著减少胃肠道症状。因此，本发明的目的可通过使用以下通式的一种或多种富马酸单烷基酯盐制备用于治疗牛皮癣性关节炎、神经性皮炎、牛皮癣、和Crohn局限性肠炎的微型片剂或微型丸剂形式的药物组合物来实现，该富马酸单烷基酯盐任选地与以下通式的富马酸二烷基酯混合，其中A是选自于Ca、Mg、Zn或Fe的二价阳离子或者是选自于Li、Na或K的单价阳离子，而n根据阳离子的类型代表1或2，该组合物还可任选地包含药物学上可接受的赋形剂和载体。

微型片剂或者微型丸剂的尺寸或者平均直径优选为300-2000μm，更优选为500-1500μm，并最优选为1000μm。

微型片剂或微型丸剂可填在胶囊或扁囊(sachet)中，并以此形式给药。另外，微型片剂本身或者胶囊可具有用常规方法包敷的肠溶包衣。胶囊可以是硬明胶或软明胶胶囊。

根据本发明的优选组合物包含富马酸单甲酯钙盐和/或富马酸单乙酯钙盐，并任选地混合富马酸二甲酯。活性成分的总重量为10-300mg。优选的是，微型片剂形式的组合物包含10-290重量份的富马酸单烷基酯(钙盐)和290-10重量份的富马酸二甲酯。根据另一个实施方案，该组合物还可包含1-50重量份的富马酸单烷基酯锌盐。