[发明专利]新组合物

说明书

                      发明领域

本发明主要涉及含有增效剂例如IL-18-也称为干扰素-γ-诱导因子(IGIF)—和化学治疗剂的组合物。所述化学治疗剂可以是例如喜树碱如托泊替堪、蒽环类抗生素例如阿霉素、烷化剂例如环磷酰胺、或抗微管剂例如紫杉醇(paclitaxel)。本发明还涉及制备所述组合物的方法，所述组合物在预防和/或治疗癌症中的应用，和所述组合物在哺乳动物中抑制肿瘤或癌细胞生长的应用。

                      发明背景

在认识导致癌产生和导致发展成更恶性和转移性疾病的基因和细胞变化方面已经取得了显著进展。但是在转移性癌以及数目同样众多的高发生率肿瘤例如结肠癌、肺癌、前列腺癌和乳腺癌的治疗方面却取得了较少值得注意的进展，这些癌症甚至对最新化学治疗剂治疗措施也只能作出很弱的反应或者根本不反应。癌症的分子生物学研究已经对为何肿瘤不对化疗作出反应的原因提供了解释。在正常细胞中，化学治疗剂诱导的DNA损伤或其它代谢损害会招致细胞程序死亡途径(编程性细胞死亡)。作为肿瘤基因进化的一部分，存在对阻止细胞程序死亡的途径的上调。这是作为促进存活的选择性突变例如遗失p53功能或bcl-2过度表达的结果发生的，因为在癌细胞中发生的异常DNA复制通常会引发细胞程序死亡。在肿瘤细胞中抗细胞程序死亡途径被激活—这一事实意味着，无论以什么机制，这些细胞将耐许多不同化学治疗剂。因此，引入新治疗用药程式，例如抑制肿瘤诱导的血管生成、或刺激对肿瘤的免疫反应以在抗化疗型癌中产生反应是很重要的。

IL-18-也称为干扰素-γ-诱导因子(IGIF)—是最近发现的新细胞因子。活性IL-18含有157个氨基酸残基。其具有很强的生物活性，包括诱导T细胞和脾细胞生成γ-干扰素，增强NK细胞的杀伤活性，和促进原初CD4⁺T细胞分化成Th1细胞。此外，人IL-18还增加GM-CSF的生成，并减少IL-10的生成。人们已经表明IL-18的干扰素-γ诱导能力比IL-12强，并且似乎具有不同受体并利用不同的信号传导途径。

已经在动物模型中评价了IL-18在癌症治疗中的治疗潜力和其抗体在内毒素性休克诱导的肝脏损伤(与人肝脏衰竭类似)治疗中的治疗潜力，并证实了它们的保护作用。例如，已有报道IL-18能抑制小鼠中结肠26腺癌的转移和生长。参见Hanaya，等人，“新细胞因子IGIF对小鼠结肠26腺癌的转移和生长的抗肿瘤作用，”Proceeding ofthe American Association for Cancer Research 37：451-452(1996)。下述出版物中报道了关于IL-18抗肿瘤活性的其它研究：Micallef等人，“白细胞介素18诱导天然杀伤细胞和细胞毒性T淋巴细胞的顺序激活以保护同系小鼠免受移植的Meth A肉瘤的作用”，Cancer Res.57：4557-4563(1997)；Yoshida等人，“用激活Th1辅助T细胞的细胞因子基因转导的对人胰腺癌细胞的抗肿瘤作用”，Anticancer Res.18：333-336，(1998)；Osaki等人，“施用INF-γ-诱导因子/IL-18调节INF-γ-和IL-12独立性抗肿瘤作用”，J.Immunol.160：1742-1749(1998)；和Micallef等人，“体内施用白细胞介素18后，白细胞介素10体外生成的增加是依赖巨噬细胞激活的，并且可能不参与白细胞介素18的抗肿瘤作用”，Anticancer Res.18(6A)：4267-74(1998)。

CD4⁺T细胞是所有免疫反应的中枢调节单元。它们分为2个亚类，Th1和Th2。每一亚类是通过其分泌不同细胞因子的能力定义的。有趣的是，对于分化，最有效力的诱导物是细胞因子自身。从原初前体向Th2细胞的发育是由IL-4诱导的。在发现IL-18之前，IL-12被认为是主要的Th1诱导细胞因子。IL-18也是Th1诱导细胞因子，并且在刺激γ-干扰素生成方面，其效力比IL-12强。

Th1细胞分泌IL-2、γ-干扰素、和TNF-β。标志性Th1细胞因子-γ-干扰素直接作用于巨噬细胞以增强它们杀微生物和吞噬细胞的活性。结果使得激活的巨噬细胞可有效地破坏细胞内病原体和肿瘤细胞。Th2细胞生成IL-4、IL-5、IL-6、IL-10和IL-13，它们通过辅助B细胞发展成抗体生成细胞而起作用。总体来说，Th1细胞主要引起细胞介导的免疫，而Th2引起体液免疫。