[发明专利]新的取代酰胺、其制备以及应用

说明书

本发明涉及新的酰胺，所述化合物是酶抑制剂，尤其是半胱氨酸蛋白酶例如钙蛋白酶(calpain)(即钙依赖性半胱氨酸蛋白酶)及其同工酶和组织蛋白酶例如组织蛋白酶B和L的抑制剂。

钙蛋白酶是属于半胱氨酸蛋白酶类的细胞内蛋白水解酶，并存在于多种细胞内。钙蛋白酶是由钙浓度增加而激活的，其分为由μ摩尔级浓度钙离子激活的钙蛋白酶I或μ-钙蛋白酶和由毫摩尔级浓度钙离子激活的钙蛋白酶II或m-钙蛋白酶(P.Johnson，Int.J.Bioehem.1990，22(8)，811-22)。现在有人提出还存在其它钙蛋白酶同工酶的假说(K.Suzuki等人，Biol.Chem.Hoppe-Seyler，1995，376(9)，523-9)。

有人怀疑钙蛋白酶在多种生理过程中起重要作用。这些作用包括裂解调控蛋白例如蛋白激酶C、细胞骨架蛋白例如MAP2和血影蛋白、肌肉蛋白、类风湿性关节炎中的蛋白降解、血小板活化中的蛋白、神经肽代谢、有丝分裂中的蛋白、以及在M.J.Barrett等人，Life Sci.1991，48，1659-69和K.K.Wang等人，Trends in Pharmacol.Sci.，1994，15，412-9中列出的蛋白。

已经在多种病生理过程中检测到了钙蛋白酶水平增高，例如：心脏局部缺血(例如心肌梗塞)、肾局部缺血或中枢神经系统局部缺血(例如中风)、炎症、肌肉营养不良、眼睛内障、中枢神经系统损伤(例如创伤)、阿尔茨海默氏病等(参见上述K.K.Wang的文献)。人们怀疑这些疾病与细胞内钙水平持续增高有关。钙水平持续增高导致钙依赖性过程被过度激活，从而不再受生理调控的支配。因此，钙蛋白酶过度活化也可能引起病生理过程。

所以有人提出钙蛋白酶抑制剂可用于治疗这些疾病的假说。各种研究证实了这个假说。Seung-Chyul Hong等人，Stroke 1994，25(3)，663-9和R.T.Bartus等人，Neurological Res.1995，17，249-58表明了钙蛋白酶抑制剂在急性神经变性疾病或局部缺血例如中风后发生的局部缺血中的神经保护作用。同样，实验性脑损伤后，钙蛋白酶抑制剂改善了记忆力缺陷以及所发生的神经运动障碍的恢复(K.E.Saatman等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1996，93，3428-3433)。C.L.Edelstein等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1995，92，7662-6发现了钙蛋白酶抑制剂对由于氧不足导致的肾损伤的保护作用。Yoshida，Ken Ischi等人，Jap.Circ.J.1995，59(1)40-8能表明钙蛋白酶抑制剂对由局部缺血或再灌注引起的心脏损害的有利作用。因为钙蛋白酶抑制剂抑制β-AP4蛋白的释放，所以有人提出其在治疗阿尔茨海默氏病中的潜在应用(J.Higaki等人，Neuron，1995，14，651-59)。钙蛋白酶抑制剂还抑制白细胞介素-1α的释放(N.Watanabe等人，Cytokine 1994，6(6)，597-601)。此外，还发现钙蛋白酶抑制剂具有对肿瘤细胞的细胞毒性作用(E.Shiba等人，20thMeeting Int.Ass.Breast Cancer Res.，Sendai Jp，1994，25-28Sept.，Int.J.Oncol.5(Suppl.)，1994，381)。K.K.Wang，Trendsin Pharmacol.Sci.，1994，15，412-8中列出了钙蛋白酶抑制剂的其它可能应用。

文献中已经描述过钙蛋白酶抑制剂。然而，这些抑制剂主要是不可逆抑制剂或肽类抑制剂。不可逆抑制剂通常是烷基化物质，其缺点是在生物体内非选择性地反应，或者不稳定。因此这些抑制剂通常会表现出不利的副作用、例如毒性，从而限制了其应用或者根本不可使用。不可逆抑制剂包括例如环氧化物E64(E.B.McGowan等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.1989，158，432-5)、α-卤代酮(H.Angliker等人，J.Med.Chem.1992，35，216-20)或二硫化物(R.Matsueda等人，Chem.Lett.1990，191-194)。