[发明专利]不稳定的DPIV抑制剂的化合物

说明书

本发明涉及二肽基肽酶IV(DP IV)的不稳定抑制剂的化合物，该化合物的通式为A-B-C，其中A是氨基酸，B是A和C之间的化学键或者是氨基酸，而C是DP IV的不稳定抑制剂。

已知氨基酰基噻唑化物(thiazolidides)、氨基酰基吡咯烷化物(pyrrolidides)、N-二肽基化物(dipeptididyl)、O-酰基羟胺和其他化合物可作为血清酶二肽基肽酶IV(DP IV)及类似酶的抑制剂(参见DEMUTH,H.-U.,J.Enzyme Inhibition 3,249(1990)；DEMUTH,H.-U.,HEINS,J.,in Dipeptidyl Peptidase IV(B.Fleischer编辑)R.G.Landes,Biomedical Publishers,Georgetown,1995,1-37)。

已经发现T细胞介导的免疫应答，例如移植时的免疫应答，可通过二肽基肽酶IV的稳定抑制剂来影响(参见KOROM,S.,DEMEESTER,I.,STADLBAUER,T.H.W.,CHANDRAKER,A.,SCHAUB,M.,SAYEGH,M.H.,BELYAEV,A.,HAEMERS,A.,SCHARPE,S.,KUPIEC-WEGLINSKI,J.W.,抑制CD26/二肽基肽酶IV的体内活性延长接受大鼠的心脏同种异体移植的存活率(Inhibition of CD26/dipeptidyl peptidase IV activity in vivoprolongs cardiac allograft survival in rat recipients),Transplantation 63,1495(1997))。还可抑制风湿性关节炎(参见TANAKA,S.,MURAKAMI,T.,HORIKAWA,H.,SUGIURA,M.,KAWASHIMA,K.,SUGITA,T.,二肽基肽酶IV抑制剂对关节炎的抑制(Suppression of arthritis by the inhibitors ofdipeptidyl peptidase IV),Int.J.Immunopharmacol.19,15(1997))。

还发现，因为酶活性的相关的暂时性下降，给药哺乳动物血液中DP IV或者DP IV类似酶活性的稳定抑制剂(效应物)，可使DP IV和DP IV样酶导致的内源性(或者其他外源性给药的)促胰岛素肽胃抑制剂多肽1-42(GIP1-42)和胰高血糖素样肽酰胺-17-36(GLP-17-36)(或者GLP-17-37或者其类似物)分解的下降，因此减少或延迟了这些肽激素或其类似物浓度的下降。(内源性存在或者外源性引入的)肠降血糖素或其类似物的更高稳定性，由于DP IV效应物的作用，改变了身体本身的胰岛素作用，导致对治疗生物中碳水化合物代谢的刺激作用，而所述DP IV效应物可增加胰腺中Langerhans细胞的肠降血糖素受体的促胰岛素性刺激作用的有效性。其结果是，所治疗生物的血清中的血糖浓度下降至高血糖的特征葡萄糖浓度以下。因此，用DP IV抑制剂可防止或者缓解代谢异常，如过重、葡糖尿、高脂血、以及可能严重的代谢酸中毒和糖尿病，它们是血糖浓度长期升高的结果(参见DE 196 16 486)。

用DP IV抑制剂还可经验性地防止HIV对CD 26(DP IV)阳性细胞的渗透(参见WAKSELMAN,M.,NGUYEN,C.,MAZALEYRAT,J.-P.,CALLEBAUT,C.,KRUST,B.,HOVANESSIAN,A.G.用CD 26的DPP IV活性的强效环肽抑制剂抑制HIV-1对CD 26阳性而不是CD26细胞的感染(Inhibition of HIV-1 infection of CD 26+but not CD 26-cells by a potentcyclopeptidic inhibitor of the DPP IV activity of CD 26).Abstract P 44 of the24^th European Peptide Symposium 1996)。