[发明专利]具有抗惊厥活性的2－氟－2－烷基链烷羧酰胺

说明书

发明领域

本发明涉及2-氟-2-烷基链烷羧酰胺、这些化合物的制备和作为抗惊厥治疗剂的用途。与丙戊酸和丙戊胺相比，本发明的抗惊厥的氟化酰胺在镇静效果上的治疗比率提高，并降低了畸形形成的可能性。一般而言，本发明的氟化酰胺比相应的氟化酸起效更快。本发明提供了一种有效的抗癫痫剂，其安全系数大于丙戊酸和丙戊胺。

发明背景

世界上约有1％的人患有癫痫症。用于控制癫痫症发作的药物是丙戊酸。丙戊酸(也称为VPA、2-丙基戊酸钠或2-丙烷戊酸)是一种有效的抗惊厥剂，但其持续作用的时间很短。更严重的是，VPA有一系列的副作用，其中有镇静作用、潜在的致命肝脏毒性和导致畸形。对于幼儿，特别是接受多种治疗的儿童肝脏毒性是一个严重的问题。据报道，在后者的病人中，VPA诱导的肝致死率是1/500(F.E.Dreifuss等,Neurology(1987),37,379-385)。丙戊酸已显示了可诱导鼠神经管缺陷，并且据估计，在孕期服用VPA的妇女所生出新生儿的脊柱裂的危险是1-2％(疾病控制中心，Morbidity and Mortality Weekly Report(1983),32(33),438-439)。

人们做了相当大的努力以发现一种与丙戊酸等效但安全系数更高的丙戊酸类似物。例如，H.Nau等，PCT申请WO94/06743以及相关的U.S.Patent 5,786,380，其中对丙戊酸的烷基链做了各种改性。

关于致畸形，据报道在丙戊酸的4位引入三键可大大增加致畸形，但这种效果只局限在S-(-)对映体。在三键的末端加上甲基可消除致畸形，并保持抗惊厥活性(H.Nau,R.-S.Hauck,K.Ehlers,Pharmacology &Toxicology(1991),69,301-321.)。这些结果表明致畸形和抗惊厥性的分离是可行的。在一些类似物中也可将镇静的副作用与抗惊厥活性分开(M.Elmazar,R.-S.Hauck,H.Nau,J.Pharm.Sci.(1993),82,1255-1288)。

人们对具有α-氟的α支链羧酸知之甚少。P.Crowley等在欧洲专利申请EP468681中公开了作为杀真菌剂中间体的2-乙基-2-氟丁酸及其制备方法。Takeuchi在涉及叔烷基氟化物制备方法的文章中提到了这类化合物的几个实例(Y.Takeuchi等,J.Org.Chem.(1993),58(13),3483-3485)。

丙戊酸类似物的2-氟-2-丙基-4-戊烯酸也有报道。化合物用作探针用于丙戊酸的肝脏毒性和代谢的研究(W.Tang等，Chem.Res.Toxical.(1995),8(5),671-682；M.Jurima-Romet等，Toxicology(1996),112(1),69-85；W.Tang and F.abbott,Drug Metab.Dispos(1997),25(2),219-227)。据上述参考文献的报道，相对于2-丙基-4-戊烯酸而言，2-氟取代物的存在可降低肝脏毒性。氟化的化合物的抗惊厥性、镇静的或致畸形特性尚未公开。

α-氟化的丙戊酸：2-氟-2-丙基戊酸已有报道(Ph.D.thesus of Wei Tang,University of British Columbia 1996)。研究了这种化合物的抗惊厥活性和药物动力学，并推测其的药物潜能(F.Abbott,W.Tang,J.Palety,J.Pharmacol.Exp.Ther.(1997),282,1163-1172)。据报道，该化合物的药效差于VPA，而肝脏毒性、镇静或致畸形特性尚未有报道。

具有末段三氟甲基的丙戊酸类似物已有报道：5,5,5-三氟-2-(3,3,3-三氟丙基)戊酸(K.Yamaguchi和M.Taninaka，日本专利申请4-21552(1992)和5,5,5-三氟-2-正丙基戊酸(Hiroshima等，Japan.J.Psychopharmacol.(1992)12,427).这些化合物的效果比VPA差。