[发明专利]合成中间体的制备新方法

说明书

发明领域

本发明属于化合物制造所用的光活性合成中间体的制备新方法，本发明特别涉及到的是α-苯丙氨酸衍生物对映异构体的富集方法。

已有技术状况

在諸如药物学和农业化学等许多领域中，活性化合物越来越复杂，且经常含有一个或多个不对称中心。这些市售产品绝大多数都是外消旋物，这就是说，在这类活泼物质中存在着所有形式的对映异构体和/或非对映异构体。但是在许多情况下，往往只有其中一种光学活性形式才具有所要的活性，而其余的光学异构体却是无作用的，甚至对于哺乳类动物和/或环境还是有害的。因此提供能够导致唯一所希望得到的异构体的化学合成方法或生物化学(例如酶化学)合成方法，就显得很重要。这样一类方法，例如有不对称合成，或当原料为对映异构体的混合物时，则需要用到富集对映异构体的方法。

应用酶催化的对映异构体富集法，在文献中已有报道。其中可列出的，例如B.Kaptein及其合作者的论文(Tetrahedron Asymetry，4(6)，(1993)，1113-1116)。在这篇文章中，他们采用猪肝脂肪酶来水解一种乙基酯类化合物，但选择性很差，亦即产物的对映体过量并不能令人满意。

专利WO-A-96/12035报道了将酶催化用于羧酸酯类化合物，具有高对映体过量。所用催化剂选自细菌、脂肪酶和蛋白酶。但这里也观察到有对映体过量值相对较弱的，尤其是在S-对映异构体情况下。

本发明的一个目的，旨在通过酶催化、提供一种富集对映异构体的方法，以获得高对映体过量的化合物。

本发明的一个目的，旨在通过酶催化、提供一种制备基本上纯净的对映异构体化合物的方法。

本发明的另一个目的，旨在通过酶催化、提供一种由对映异构体混合物制备基本上纯净的S-对映异构体或基本上纯净的R-对映异构体的方法。

本发明的另一个目的，旨在通过酶催化、提供一种由酯类对映异构体混合物出发、进行对映异构体富集的方法。

本发明的另一个目的，旨在通过酶催化、提供一种由酯类对映体混合物进行富集、获得基本上纯净的对映异构体化合物的高收率的方法。

现已表明，本发明所述方法可以全部或部分地达到所有这些目标，具体内容如下所述。

发明简述

本发明提供了一种α-苯丙氨酸酯的对映异构体富集新方法，其特征在于将α-苯丙氨酸酯的对映异构体混合物与一种酶催化剂进行接触处理，所述酶催化剂所含的酶未经纯化，或者部分或全部经过纯化。依据专业技术人员所熟知的方法，这些酶可以被独自使用，或者被吸附或固定在有机的或无机的支载体上。

由此得到的基本上纯净的对映异构体化合物可以用作为医疗或农业中制备有用的手性活泼物质的合成中间体。例如在专利EP-A-0 629 616中，就使用了α-苯丙氨酸酯对映异构体作为中间体来制备某些杀真菌剂，2-咪唑啉-5-酮和2-咪唑啉-5-硫酮。

发明的详细内容

本发明因此涉及的是一种制备具有式(I)和式(II)结构的、基本上纯净的对映异构体的α-苯丙氨酸酯类化合物的新方法：

其中Alk代表的是一个含1-6个碳原子的线性的或有支链的烷基，如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丙基、异丁基、异戊基、异己基、叔丁基、叔戊基、叔己基、新戊基或新己基。

所述新方法，其特征在于将α-苯丙氨酸酯的对映异构体混合物与一种脂肪酶、一种酯化酶或一种蛋白酶进行接触处理，所使用的酶呈自由形态、被吸附形态或被固载形态。

所述对映异构体混合物，是指一种如式(A)结构的α-苯丙氨酸酯的S-异构体或R-异构体的等比例或不等比例的混合物：

其中Alk代表的是一个如式(I)和式(II)中所定义的含1-6个碳原子的线性的或有支链的烷基，星号标明的是所述酯化合物的不对称中心。

本发明所述方法可以得到或者是S-构型(式(I)结构的酯)的、或者是R-构型(式(II)结构的酯)的、基本上纯净的对映异构体。

“基本上纯净”这一术语，意思是说，所考虑的异构体的对映体过量大于80％，多数是大于90％。在本发明所述方法中所使用的某些酶，还有能使对映体过量达到100％的。这就是说，在此情况下，所得到的是一种纯净的对映异构体，另外一种对映异构体已少到无法被检测出。

所述对映体过量，是指所要的这种对映异构体对另外一种所不要的对映异构体过量之比率。