[发明专利]天冬苯丙二肽酯的有机盐的制备和纯化

说明书

本发明涉及一种通过在液体介质中制备并通过固体液体分离从而以湿固体产物的形式分离和随后干燥来制备固体和干燥形式的天冬苯丙二肽酯和双氧噁噻嗪酸的盐的方法。根据本发明，获得干燥形式的稳定性提高的，尤其是在其盐暴露于升高的温度下显示形成乙酰乙酰胺危险性降低的天冬苯丙二肽酯和双氧噁噻嗪酸的盐。本发明还涉及新的天冬苯丙二肽酯和双氧噁噻嗪酸的盐。

天冬苯丙二肽酯和双氧噁噻嗪酸的盐为一种增甜剂，具有以重量计时糖的约200倍的增甜能力，它尤其适用于粉末混合物、口香糖、糖果和干食品中，尤其是除增甜剂外还用于各种包含如醛等的化合物的产品中，其中这些化合物可能与增甜剂，如天冬苯丙二肽酯发生不期望的反应。

天冬苯丙二肽酯和双氧噁噻嗪酸的盐由强增甜剂天冬苯丙二肽酯,α-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯(下文也称为APM)和双氧噁噻嗪酸组成，其中前者被已知有很长时间。双氧噁噻嗪酸为来源于强增甜剂双氧噁噻嗪钾的酸，其中该钾盐结构式为6-甲基-1,2,3-噁噻嗪-4(3K)-酮-2,2-二氧化物(下文也称为AceK)，它也被已知有很长时间。双氧噁噻嗪酸在下文还被称为AceH,APM和AceH的盐还被称为APM.Ace。

具有极好热稳定性和低吸湿性形式的APM.Ace的制备公开在EP-A-0768041中。在公开在EP-A-0768041中的APM.Ace的制备方法中，该盐作为在液体介质中进行的反成盐(trans-salification)过程的结果以固体的形式获得。作为使用的反应体系(通常为淤浆)中的成分，具体由(ⅰ)天冬苯丙二肽酯，(ⅱ)无机盐，例如双氧噁噻嗪酸的钾盐和(ⅲ)强酸，例如盐酸组成。所述成分可被以任何所需的顺序加入至反应体系中，体系被稳定地保持运动并维持可搅拌状态，这样产生相对均匀的组分分布，并可没有不希望的太高的局部酸浓度。如所述申请中所描述的，通常通过相对快速的方法，优选在含水介质中，在-20℃-+90℃范围的温度下进行根据所述专利申请的APM.Ace的制备。从所述专利申请的说明书中可知在反应中组分加入的顺序以及开始的固体APM.Ace以淤浆形式获得的方式不是关键。EP-A-0768041没有提供有关回收、干燥和/或进一步纯化形成的APM.Ace的信息。所述专利申请中描述的方法以及进一步使用的标准的方法，如用冰水洗涤过滤得到的固体，完全满足获得在盐的APM部分的热性质方面具有极好热稳定性的产物的要求。

EP-A-0768041特别注意到盐的APM部分的热稳定性，因为已知APM的热稳定性通常低于AceK。顺便说明地是，还已知对应于AceK的酸，双氧噁噻嗪酸(AceH)，它本身具有比例如AceK更低的稳定性。APM.Ace中的Ace部分以与在AceK中相同的方式存在，因此，从未注意APM.Ace中的Ace部分的任何分解产物。

根据EP-A-0768041，当在120℃加热1小时，或在70℃加热70小时，发生小于0.5％的分解时，APM.Ace(干燥形式)具有良好的热稳定性。从所述专利申请的表中明显可见，仅在甲醇中进行的比较实验1C和1D中，APM.Ace的Ace部分的分解是明显的。

然而，同时很明显，在以干燥形式长时间地暴露于升高的温度时，特别是-这在下文被认作标准条件-例如，80℃，48小时，甚至在根据EP-A-0768041的方法制备的干燥APM.Ace的低含湿量下，在APM.Ace中形成可检测的乙酰乙酰胺浓度，即比以APM.Ace的干重为基础的10ppm的检测极限高的浓度。乙酰乙酰胺在下文还被称为3A。

由于毒理原因，在食品以及由此在食品中使用的物质中，特别是乙酰乙酰胺被限制在低浓度。参考欧洲药典(增刊，1998)乙酰乙酰胺部分，例如，最大允许浓度为1250。因此，在本文中，根据申请人它被认为是重要的，还因为同时申请人已证实乙酰乙酰胺的形成是自动催化进行的，即浓度越高，进行得越快-防止在APM.Ace中可检测浓度的3A的形成。

本发明的目的是解决上述问题，尤其是针对防止或阻止APM.Ace中3A的形成。

出乎意料地，本发明达到此目的，天冬苯丙二肽酯和双氧噁噻嗪酸的盐以湿固体结晶产物形式获得，该产物干燥后产生具有一定颗粒大小分布的干燥形式的产物，其中至少10wt.％的颗粒大于200μm。