[发明专利]用于治疗瘙痒的含PGD2受体拮抗剂的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及用于预防或治疗瘙痒的含前列腺素D2((PGD₂)受体拮抗剂的药物组合物。

背景技术

PGD₂为肥大细胞释放的主要前列腺素类物质，在肥大细胞中，通过免疫学或非免疫学刺激活化环加氧酶，该酶作用于花生四烯酸产生PGG₂和PGH₂，通过这两个物质产生PGD₂。已知PGD₂能够引起变态反应性疾病例如过敏性鼻炎和过敏性结膜炎，这是因为其显示各种生理学效应例如引起鼻堵塞、血管舒张效应和嗜酸性细胞游动等。因此，PGD₂受体拮抗剂被认为能够用于治疗这些疾病(WO97/00853)。

而且，巨噬细胞中也释放大量PGD₂，因此PGD₂可能参与引起非变态反应性炎症。

另一方面，已知瘙痒往往伴有一些疾病例如特应性皮炎、荨麻疹、过敏性鼻炎和过敏性结膜炎等以及炎症反应例如肿胀等。而且，随瘙痒而带来的动作例如抓搔和撞击等可能恶化上述疾病。因此，需要开发一种治疗瘙痒的化合物，并希望开发一种药物组合物用于预防和治疗由抗瘙痒动作继发的疾病例如cararacta、视网膜脱落、发炎、感染和循环障碍(dysgryphia)等。

目前，应用抗组胺试剂作为瘙痒的治疗试剂。它们显示对肿胀有作用，但抗瘙痒效果远远不够好。因此，在Allergology Int.,1997年第46期第117-124页中认为：瘙痒可以由组胺以外的介体引起。

已知本发明所用的PGD₂受体拮抗剂能够用于治疗由PGD₂引起的变态反应疾病例如鼻炎等(WO97/00853)。但没有记载关于预防或治疗瘙痒的任何肯定的数据。

另一方面，在药理学与实验治疗学杂志(J.Pharmacol.Exp.Ther.,)第279期(1996年)第137-142页记载了在豚鼠中滴注PGD₂能够引起瘙痒，用PGD₂受体拮抗剂BWA868C能够抑制上述瘙痒。但并没有记载PGD₂受体拮抗剂能够用于治疗由变态反应引起的瘙痒。还提到了PGD₂受体拮抗剂BWA868C根本不能抑制由抗原引起的瘙痒(类似于疾病模型)。

再一方面，据记载：一种抑制由TXA2或PGD₂刺激引起的平滑肌收缩的物质－Ramatroban能有效地对抗由迟发型变态反应介导的接触性皮炎或特应性皮炎(WO97/44931)。然而，该文献说明书中记载的Ramatroban属于TXA2受体拮抗剂，而不属于PGD₂受体拮抗剂。并且，Ramatroban对抗特应性皮炎的治疗作用是基于其抑制由迟发型变态反应引起的肿胀，并没有记载其抗瘙痒的抑制作用。因此，并没有表明：本发明的PGD₂受体拮抗剂抑制瘙痒并可用于治疗特应性皮炎。

发明的公开

通过变态反应大量产生的介体PGD₂被认为是一种重要的瘙痒介体。确实，我们通过对小鼠进行实验时发现PGD₂受体拮抗剂能够有效地抗瘙痒从而完成本发明。因此，本发明提供含有PGD₂受体拮抗剂的用于预防或治疗瘙痒的组合物。具体地说，本发明提供用于预防或治疗由抗原引起的瘙痒的组合物，特别是用于治疗由下列疾病产生的瘙痒的组合物：特应性皮炎、荨麻疹、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎或接触性皮炎。

本发明所用的PGD₂受体拮抗剂具有治疗或预防瘙痒的活性，因此，其能够用来制备用于预防或治疗瘙痒的药物组合物。本申请说明书中所用的术语“瘙痒”指由变态反应或非变态反应引起的瘙痒。

变态反应指：由抗原和抗原特异性IgE反应所引起肥大细胞和嗜碱性细胞等细胞活化而产生的反应，以及迟发型变态反应例如接触性皮炎。非变态反应指：由化学物质等活化肥大细胞和嗜碱性细胞等细胞产生的与IgE无关的反应。

PGD₂受体拮抗剂抑制由变态反应和非变态反应引起的瘙痒，因此能用于预防或治疗伴发的炎症例如特应性皮炎、荨麻疹、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎和接触性皮炎等疾病。

而且，PGD₂受体拮抗剂能够用于预防或治疗继发性疾病例如cararacta、视网膜脱落、发炎、感染或循环障碍等，这些疾病是由瘙痒伴生的动作例如抓搔和撞击等所引起的。