[发明专利]含培高利特的透皮治疗系统(TTS)

说明书

本发明涉及在若干天内培高利特透皮给药用的透皮治疗系统(TTS)及其在不使用溶剂条件下的制备方法。

口服给药活性物质的生物利用度常不能令人满意。很多活性物质的肝脏代谢可能产生肝脏的首过效应，带来不需要的浓度比率的、毒性副产物并降低疗效或者甚至无效。活性物质的透皮给药较口服给药具有多种优点。活性物质的转运在较长的时间内可以得到较好的控制，这样就避免了血液浓度的高度波动。此外，所需的治疗有效量常可以显著降低。患者也常优选硬膏剂而不是片剂，片剂必需每天服用一次或几次。

过去人们已注意到，用多种透皮治疗系统(TTSs)克服活性物质非透皮给药的上述缺点，所述系统含治疗不同疾病的不同结构的不同活性物质。

考虑到系统或局部给药反应性活性物质的极大差异，下述科技文献描述了其基于剂量控制或一般释放系统的非肠道给药。例如，美国专利：

3,598,122；3,598,123；3,731,683；3,797,494；4,031,894；4,201,211；4,286,592；4,314,557；

4,379,454；4,435,180；4,559,222；4,568,343；4,573,995；4,588,580；4,645,502；4,702,282；

4,788,062；4,816,258；4,849,226；4,908,027；4,943,435和5,004,610.

在本世纪六十年代后期，人们根据理论推断任何具有短半衰期但具有高效和良好皮肤透过能力的活性物质，适于通过TTS手段可靠且有效地给药。但是，人们开始的预期就通过TTSs手段进行活性物质的透皮给药的可能性而言尚不全面。其原因主要是皮肤就其特性而言赋予了非常多的不同性质，以维持其作为抗非内源性物质透过进入体内的完整屏障的功能，见“透皮药物转运：问题和可能性”，B.M.Knepp等，CRC评述和治疗剂载体系统，Vol.4,Issue1(1987)。

因此，透皮给药只应用于少数活性物质，它们具有适当联合了的很多有利特性。但是，对特定的活性物质，这些保证可靠和有效的透皮给药所需要的特性是不可预计的。

使活性物质适于透皮给药的要求如下：

-透过皮肤的能力。

-该活性物质不有损于硬膏剂的粘着力，

-避免皮肤刺激，

-避免变应性反应

-有利的药物动力学性质，

-有利的药效学性质，

-相当宽的治疗窗，

-代谢性质，其与持续给药的治疗应用相适应。

当然，上述要求并不完全。如果活性物质要适于透皮给药，则所有这些要求需要“正确”地结合。

对活性物质的上述说明可类似地用于TTS组合物，其中含有相应的活性物质及其骨架(konstruktiven Aufbau)。

一般来说，透皮治疗系统(TTSs)包括硬膏剂，其包括不具渗透性的裱背层、可除去的保护层及含活性物质的骨架或含活性物质和半渗透膜的贮库。在第一种情况中，将它们称为骨架硬膏剂，第二种情况中称为膜系统。

对于裱背层，常使用聚酯、聚丙烯、聚乙烯、聚氨基甲酸乙酯等，其还可以用金属喷镀或着色。对于可除去的保护层，在其它物质中还可以考虑聚丙烯或甚至是含聚硅氧烷的纸和/或聚乙烯包衣。

基于聚丙烯酸酯、聚硅氧烷、聚异丁烯、丁基橡胶、苯乙烯/丁二烯共聚物或苯乙烯/异戊二烯共聚物的物质用于含活性物质的标准药物或药物骨架。

用于膜系统的膜可以是微孔的或半透的并常基于惰性聚合物特别是聚丙烯、聚乙烯乙酸酯或聚硅氧烷。

虽然含活性物质的骨架结构可以自身就具有粘着性，根据所用的活性物质，也可以制备自身无粘着力的含活性物质的骨架，于是硬膏剂或TTS就必需设计有粘条。

为了保证活性物质的所需流速，常需要透皮促进剂作为添加剂，如脂族、脂环族和/或芳族-脂族醇，一般是单元或多元醇并各自含有不超过8个碳原子，醇/水混合物，各自含8至18个碳原子的饱和和/或不饱和脂肪醇，各自含8至18个碳原子的脂肪酸和/或其酯以及维生素。

此外，常向含活性物质的骨架中加入稳定剂，如聚乙烯吡咯烷酮，α-生育酚琥珀酸酯，没食子酸丙酯，甲硫氨酸，半胱氨酸和/或半胱氨酸盐酸盐。

如上所述，一些TTS结构及其中使用的物质是已知的。当然，如果TTS形式的药物要满足医疗要求，则要考虑很多相互制约的先决条件。

当研发含活性物质的TTSs时，要考虑下列问题：