[发明专利]用于治疗阿尔茨海默病的甾类皂苷及其衍生物

说明书

本发明涉及膜结合受体及其功能、认知机能失常和同类疾病、其治疗方法和用于这类治疗方法的组合物。更具体地，但非排它地说，本发明还涉及治疗以膜结合受体数量或功能缺陷为特征的疾病的方法。在下文中，本发明主要参照阿尔茨海默病(AD)和阿尔茨海默型老年性痴呆(SDAT)进行描述，已经证明在这些疾病中大量的受体类型的缺陷。然而，可以理解本发明一般涉及治疗由体内病理条件和/或接触不良环境条件所导致的疾病的方法，这些疾病以膜结合受体数量或功能的缺陷或神经元之间的连接处或在神经元和效应器细胞的连接处的传导缺陷为特征。

上述类型的疾病包括帕金森病；Lewi体痴呆；体位性低血压；孤独症；慢性疲劳综合征；重症肌无力；兰-伊病；与海湾战争综合征相关的疾病和疾患；有机磷化合物的职业接触以及与衰老相关的疾患。

阿尔茨海默病(AD)和阿尔茨海默型老年性痴呆(SDAT)是严重的且正在全社会中逐渐蔓延的疾病，由于预期寿命的增加和外来疾病得到控制，其人口统计分布逐渐扩展到了更为老龄化人群。迫切需要可以治疗或有助于控制AD/SDAT的药剂。

与年龄相关的记忆减退(AAMI)是老年患者的特征，他们主诉失去记忆而心理和身体上正常。这是难以定义的综合征，而有效治疗AD/SDAT的药剂在这些患者中还是有价值的。

通过传统和常规的医疗研究方法和学科来进行对AD/SDAT的深入研究。在常规的药物疗法中，有几种手段来治疗AD/SDAT。公知促进大脑皮层中记忆的生物化学过程是(至少部分是)胆碱能介导的。本领域技术人员已知“胆碱能介导”机制可以直接产生对受体起作用的乙酰胆碱且这些是直接的作用。此外，临床上有用的作用还可以通过调制乙酰胆碱从突触前神经末梢中的释放或抑制破坏乙酰胆碱的酶类来产生。这些调制因子通过中介体是非胆碱能药的神经元来发挥作用；将它们称作间接作用。在治疗上所作的某些尝试已经集中在其它中介体诸如5-羟色胺的作用上，5-羟色胺是一种在脑其它区域诸如中脑核内的中介体。然而，由于来自这些区域的纤维被投射入主要递质是乙酰胆碱的大脑皮层中，所以在寻找合适的治疗剂中人们的注意力已经集中在这一中介体的控制上。

用于治疗AD/SDAT的胆碱能策略已经沿形成、突触释放和除去释放的乙酰胆碱的途径集中在几点上。

一种手段包括用高剂量的卵磷脂和其它乙酰胆碱前体治疗。这种治疗方法受限地用于对认知行为产生持续改善。

另一种手段包括使用植物药诸如远志根的提取物，已经证明它可促进胆碱-乙酰胆碱转移酶(CAT)活性和神经生长因子(NGF)在大脑中的分泌。口服给予NGF对中枢神经系统没有影响，因为它是不能通过血脑屏障的高分子量蛋白质。然而，已经提出了将可以通过血脑屏障并对NGF在中枢神经系统中的合成具有刺激作用的药剂用于改善与记忆相关的行为。

使用胆碱脂酶抑制剂诸如盐酸他克林的第三种临床手段的结果已经在一定程度上比上述手段更为可靠。已经证明获自用于中药和西药的植物的物质例如石杉碱、加兰他敏和毒扁豆碱均在治疗AD/SDAT的临床研究和实验室模型中有某种有利作用(尽管是有限的)。所有这些物质均是乙酰胆碱酯酶(AChE)的抑制剂。在患AD/SDAT的病人中，可以存在乙酰胆碱(ACh)的合成下降、ACh从突触前储存中的释放功效降低和突触后(M₁)受体的数量或功能下降。突触前M₂受体的减少也已经得到了证实。AChE抑制剂的有利作用归因于通过减慢所释放递质的破坏速度而提高在大脑中的突触处的乙酰胆碱水平。

公知调制胆碱能功能的组合物可影响记忆和记忆恢复。例如，烟碱可刺激烟碱性乙酰胆碱受体且认为吸烟引起的短期的记忆促进作用是由于烟碱的作用。乙酰胆碱的拮抗剂东莨菪碱会产生在作为单纯反应次数延长的意识运动试验中显示的记忆缺失和认知功能异常，这可能是注意力受损的结果；并且将乙酰胆碱的拮抗剂东莨菪碱用于这一目的作为辅助止痛治疗。东莨菪碱的遗忘作用可以被烟碱所拮抗。

存在两个家族的烟碱受体亚型(α和β)且它们各自包括在配体特异性上有差异的四种亚组。烟碱受体在CNS中的作用没有在分子水平上被充分理解。可能是结合烟碱受体的这些药剂可以改变大脑中毒蕈碱性受体位点处的更新比例。烟碱受体是配体控制离子通道且其活化可导致对Na⁺和Ca⁺⁺的细胞渗透性、去极化和兴奋快速(毫秒)增加。