[发明专利]表别孕烷醇酮用于治疗CNS疾病

说明书

本发明涉及甾族化合物诱导的情绪疾病和中枢神经系统(CNS)疾病的治疗，尤其涉及新的用于该治疗目的的药物，

背景技术

已对孕酮代谢物孕烷醇酮进行了各种研究，所进行的研究至少部分阐明了它们在哺乳动物神经信号系统中的作用。在本领域中，名称稍有差异，但通常认为孕烷醇酮包括下列化合物：别孕烷醇酮、孕烷醇酮、表别孕烷醇酮和表孕烷醇酮(表1)。

表1：孕烷醇酮的名称

IUPAC-名称                     通用名称

3α-OH-5α-孕烷-20-酮          别孕烷醇酮

3α-OH-5β-孕烷-20-酮          孕烷醇酮

3α-OH-5α-孕烷-21-醇-20-酮    别四氢脱氧皮质酮

3α-OH-5β-孕烷-21-醇-20-酮    四氢脱氧皮质酮

3β-OH-5α-孕烷-20-酮          表别孕烷醇酮

3β-OH-5β-孕烷-20-酮          表孕烷醇酮

别孕烷醇酮或3α-羟基-5α-孕烷-20-酮是重要的GABA-A{γ-氨基丁酸(A)}受体增强剂。它在GABA-A受体的α-和/或β-部位具有特定结合部位。它通过增强GABA对GABA-A受体的打开频率和打开持续时间的影响而发挥作用。它具有与苯并二氮杂和巴比妥酸盐类似的作用，但具有与这些化合物不同的结合部位。该作用是GABA-A受体特异性的并且可被GABA-拮抗剂木防己苦毒素阻断。别孕烷醇酮具有CNS-抑制作用并且可能在高药理剂量下诱导麻醉。它可用作抗癫痫物质、安眠药丸和具有抗偏头痛作用。在哺乳动物实验中，它也显示具有抗焦虑作用。所有这些作用都是在高浓度和在高剂量下发生的。

3α-羟基-5β-孕烷-20-酮(孕烷醇酮)，3α-OH-5α-孕烷-21-醇-20-酮(别四氢脱氧皮质酮)和3α-OH-5β-孕烷-21-醇-20-酮(四氢脱氧皮质酮)具有上述甾族化合物类似的作用但它们是低效的。它们具有略不同的药物遗传学特性，这提示甾族化合物在GABA-A受体上可能具有2个结合部位。

3β-羟基-5α-孕烷-20-酮(表别孕烷醇酮)。该孕酮代谢物是本发明所涉及的甾族化合物，并在下文中详细描述。

3β-羟基-5β-孕烷-20-酮(表孕烷醇酮)。该甾族化合物似乎不具有作为上述镇静性甾族化合物阻断剂或拮抗剂的作用。本发明者也测试了3β-羟基-孕烯醇酮，它是在第4和第5个碳原子之间具有双键并且没有5-还原作用的甾族化合物。该甾族化合物没有作为激动剂或阻断剂或拮抗剂的作用。显而易见地，尽管它们的结构类似，但在哺乳动物神经化学环境中，如果有的话，孕烷醇酮具有高度不同的作用方式。

甾族化合物诱导的情绪疾病在妇女中是常见的问题并且尤其是在月经周期的黄体期。与此相关联地，某些口服避孕药显示出具有对CNS的负影响，如情绪疾病。此外认为，很多其它CNS疾病是甾族化合物诱导产生的。最后，开发甾族化合物麻醉剂要求具有有效的抗麻醉剂作用。

现有技术

Prince和Simmons(神经药理学，vol.32,no.1,pp.59-63,1993)使用了由雄性大鼠全脑的膜部分构成的模型。在小部分该全脑匀浆中，他们利用结合苯并二氮杂，3H-氟硝西泮作为甾族化合物的作用模型和改变GABA-A受体构象。已经提出利用该试验作为GABA-A受体变构调节的指示剂。在GABA-刺激下，氟硝西泮(FNZ)结合改变和氯化物流量改变之间的关系是不确定的并且不能将结合的改变看作是氯化物通过GABA-受体流量改变或GABA-A受体机能改变的证据。氯化物流量的改变是重要的效应。

如果在FNZ-结合改变和神经细胞兴奋性之间存在关系，那么中心问题是不明确的并且该结论不能从FNZ-结合的结果得到。FNZ-结合特性的改变或该结合特性没有改变并不暗示神经活性或GABA-A介导的氯化物流量改变或没有改变。

也已知GABA-A受体包含几个可通过许多方式结合的亚单位。已知某些结合缺乏甾族化合物识别部位。也已知在不同的脑区域，甾族化合物对结合引起惊厥的物质TBPS(叔丁基二环-硫代磷酸酯)的作用是不同的。此外，TBPS结合随雌性大鼠动情周期发生变化是已知的，这表明与卵巢激素产生有关的效应发生变化。这些与动情周期有关的变化在Prince和Simmons(上述)研究中所使用的雄性大鼠中不能见到。