[发明专利]依普沙坦的新组合物

说明书

                        本发明领域

本发明涉及(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸[依普沙坦(eprosartan)]或其甲磺酸盐[甲磺酸依普沙坦]的新组合物，以及这种组合物在临床上阻断血管紧张素Ⅱ(AⅡ)受体和治疗高血压、充血性心力衰竭和肾衰竭中的用途。

                        本发明背景

已知化合物(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸名为依普沙坦，并且是1993年2月9日授权的美国专利号5185351(’351专利)的主题。该专利公开了无水形式的(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸及其甲磺酸盐的制备过程。此外，该’351专利还公开了(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸的常规制剂技术。甲磺酸依普沙坦具有下列结构：

该化合物被认为具有阻断血管紧张素Ⅱ受体的作用并可用于治疗高血压、充血性心力衰竭和肾衰竭。

已知药用活性化合物可通过研磨加工获得适用于片剂成形或其它制剂类型的颗粒大小。优选喷气研磨和流能研磨(微粉化)是因为减少了研磨物质形成粘结(contamination)的可能。然而，湿法研磨加工已被建议用于制备药用精细颗粒，例见美国专利号5145684。该专利公开了湿法研磨步骤制备其表面吸附足够量的表面改性剂以有效保持小于约400nm平均颗粒大小的晶体药物颗粒。这种为稳定悬浮液的颗粒组合物据称能够提高水溶性较差的化合物的生物利用度。

依据本发明，已经发现依普沙坦，或其盐、溶剂化物、或水合物可配制成新的组合物，其治疗活性比常规制备的相同化合物的直接释放的片剂提高2-5倍。这种新组合物提高了生物利用度。

                        本发明概述

本发明的基础是发现在控制颗粒大小的某些组合物中(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸或其盐形式的生物利用度提高。无水依普沙坦，或其盐、或其溶剂化物或水合物，可用于本发明的组合物中。

本发明提供的包含依普沙坦，或其盐、或其溶剂化物、或其水合物的微粒形式的新组合物，所述组合物所含颗粒大小的分布是其体积平均直径的中值在450-700nm的范围内。

本发明还提供可重复的制备这种组合物的步骤或方法，用于治疗那些以阻断血管紧张素Ⅱ受体为适应症的疾病，例如治疗高血压、充血性心力衰竭和肾衰竭。

                      本发明描述

根据本发明，提供包含依普沙坦或其盐的微粒形式的组合物，例如直接释放(IR)的胶囊和直接释放/延缓释放/控制(modified)释放的片剂。制备该组合物采用湿法研磨步骤以使产生的依普沙坦或其盐的颗粒体积大小分布于平均直径为450～700nm的范围内。这样产生的微粒悬液采用喷雾干燥器喷雾干燥或采用流床制粒机制粒。通过混合制备组合物，并因此使它们适合于口服、胃肠外或经肺给药。该组合物的剂型可以是片剂、胶囊、重配粉剂或栓剂。优选可口服的组合物，尤其是成型口服组合物，因为它们对于大众治疗更方便。

为有助于进一步加工，临床使用的药用组合物，例如胶囊和片剂的制备是这样的，在含有一种或一种以上的适合喷雾干燥的药学上可接受的水溶性载体的含水介质中进行依普沙坦或其盐的湿法研磨。该水悬液可任选含有表面活性剂以使颗粒保持在悬液中直到该药用制剂给予患者。最适合喷雾干燥的药学上可接受的赋形剂是水溶性的羟丙基甲基纤维素(一种粘合剂)和甘露醇，而其它粘合剂，如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，羟丙基纤维素(HPC)，和甲基纤维素，或其它碳水化合物，如蔗糖，山梨醇，乳糖，乳糖醇和木糖醇和淀粉也可用作载体。

在被研磨的水相介质中，可以存在约10％至40％w/w的依普沙坦或其盐。实际生产中，20％(w/w)的药物投料(loading)有效协调高处理量和短研磨时间的两方面需求。