[发明专利]醛的纯化

说明书

本发明涉及从4’-氯-4-联苯基甲醛中除去杂质，4’-氯-4-联苯基甲醛是制备用来抵抗万古霉素抗性感染的糖肽类抗菌素N^DISACC-(4-(4-氯苯基)苄基)A82846B的原料。A82846B是从东方无枝酸菌的培养基中分离的发酵产物，该发酵产物产生与共发酵因素密切相关的混合物，A82846B被证明是混合物中的主要抗菌剂。A82846B以4’-氯-4-联苯基甲醛还原性烷基化形成N^DISACC-(4-(4-氯苯基)苄基)A82846B。通过降低醛原料中杂质的水平，总产率、纯度和最终抗菌产物的安全性都明显增加。

本发明提供了从合成的4’-氯-4-联苯基甲醛中除去杂质的改进方法。本发明进一步提供了提纯4’-氯-4-联苯基甲醛的方法，该方法包括在乙腈的浓度足以引起亚硫酸氢盐加合物形成沉淀的水/乙腈溶液中以亚硫酸氢钠与4’-氯-4-联苯基甲醛反应，从溶液中分离亚硫酸氢盐加合物沉淀，将分离出的亚硫酸氢盐加合物混合入水/乙腈溶液中，其中水浓度足以使再生的醛沉淀，并将亚硫酸氢盐加合物转变成4’-氯-4-联苯基甲醛。

此亚硫酸氢盐加合物以下式代表：并将在本文中叫做亚硫酸氢盐加合物。

此类型醛的纯化原先是在水/乙醇溶液中进行，见Horning,E.C.,有机合成，CollectiveVol.3,438-440(1995)。乙醇水溶液可以用作本发明的溶剂，但是新的亚硫酸氢盐加合物和再生醛的过滤困难并且在商业生产上不可行。在本发明改进的实施方案中，使用乙腈水溶液。使用此溶剂有利于较好的纯化的醛的产率和纯度。

当4’-氯-4-联苯基甲醛与亚硫酸氢钠反应时，亚硫酸氢钠和4’-氯-4-联苯基甲醛的比例并不重要。亚硫酸氢钠和4’-氯-4-联苯基甲醛的比例范围可以从1∶1至10∶1。此反应优选的亚硫酸氢钠比4’-氯-4-联苯基甲醛范围为约1∶1至约1.3∶1。对溶剂的要求也不苛刻，只要亚硫酸氢盐加合物能形成沉淀。可以使用甲醇水溶液，但是优选使用乙腈水溶液。在此优选实施方案中，在反应中乙腈和水的比例可以从约2∶1至约13∶1。优选约5∶1至约7∶1。此反应对温度的要求也不苛刻，反应温度可以从约0℃-约100℃。反应物典型地在约45℃-约55℃下混合，然后冷却至约15℃-约25℃。

在将分离出的亚硫酸氢盐加合物混合在溶液中并将亚硫酸氢盐加合物转变成4’-氯-4-联苯基甲醛时，对溶剂的要求不苛刻，只要再生的醛形成沉淀。可以使用甲醇水溶液，但是优选使用乙腈水溶液。在此优选实施方案中，在反应中乙腈和水的比例可以从约1∶1至约1∶5。优选约1∶3至约1∶5。此反应典型地在室温下(约15℃-约25℃)进行。反应中溶液的pH可以是酸性(0-3)或碱性(10-14)。优选pH范围是约12-14。

实施例1和2显示了在碱性条件下，在水/乙腈溶液中亚硫酸氢盐加合物转变成4’-氯-4-联苯基甲醛时有很高的醛产率。实施例2和3监测杂质4,4’-二氯联苯(下文称作4,4’-DCBP，定义为多氯化联苯)。实施例3显示了在碱性条件下，在水/乙腈中完全除去4,4’-DCBP。

实施例1

4’-氯-4-联苯基甲醛亚硫酸氢盐加合物的制备

加热下，将0.50g 4’-氯-4-联苯基甲醛溶解在15ml甲醇和2ml水中。加入0.30g亚硫酸氢钠，并在45-50℃下搅拌10分钟。将溶液冷却至0-5℃并搅拌1小时。亚硫酸氢盐加合物形成沉淀，过滤和以5ml甲醇洗涤，然后以10ml丙酮洗涤。产率为97.1％。(a)将0.15g亚硫酸氢盐加合物在10ml水、5ml甲醇中搅拌，加入2N

盐酸调pH为2。将此溶液轻微加热10分钟，并在室温下搅拌20

分钟。形成浆液并滤出固体4’-氯-4-联苯基甲醛。(b)将0.15g亚硫酸氢盐加合物在10ml水、5ml乙腈中搅拌，加入5M

  氢氧化钠调节pH为12。将此溶液在室温下搅拌20分钟。形成

  沉淀并滤出固体4’-氯-4-联苯基甲醛。

固体的NMR谱显示(b)为纯净的醛和(a)为1.25∶1的亚硫酸氢盐和醛的加合物。

                    实施例2                    溶剂和pH比较