[发明专利]具有聚合试剂和/或生物活性物质的黏合剂涂药器

说明书

发明背景

1．发明领域

本发明涉及用生物医学黏合剂和密封剂的涂药器、制造它们的方法和用这些黏合剂和密封剂的方法。具体地说，本发明涉及将生物活性剂、聚合速率调节剂、和/或聚合引发剂涂在涂药器尖端的方法；用这些方法制造的涂药器和涂药器尖端；和将这种涂药器用于医药、手术和其它局部用药上的方法。

2．相关领域描述

最初用于伤口闭合的产品是手术缝线和U形钉。据信缝线提供了充分的伤口支持。然而，缝线对伤口位点造成了附加的外伤(因为需要将针和缝线穿过组织，并且需要穿刺针麻醉伤口)，费时且在皮肤水平造成不美观的伤口闭合痕迹。开发手术U形钉来加速伤口对合，且提供改善的整容效果。然而，手术U形钉同样施加了附加的外伤，而且要求用辅助的通常价格昂贵的设备来固定和应用U形钉。缝线和U形钉在小儿手术中尤其困难，因为患者会产生强烈的恐惧反应，且拒绝合作安置它们，而在老年手术中也尤其困难，因为皮肤组织较薄弱且易于撕裂。

作为手术缝线和U形钉的替代物，已提出了用于伤口闭合的黏合剂。类似地，已提出用于那些局部用的伤口覆盖和保护的黏合剂，如用于表面撕伤、擦伤、口炎和其它敞开表面的伤口。这种黏合剂的一类是α-氰基丙烯酸酯的单体形式。

典型用于伤口闭合的氰基丙烯酸酯手术黏合剂施用于伤口或切口一个和二个表面，包括伤口内部，任何过量的黏合剂可从结合表面很快地被除去。结果，伤口的边缘并在一起直至黏合。例如，见Coover,Jr.等人的美国专利No.3,559,652。氰基丙烯酸酯手术黏合剂对伤口或切口的另外一种应用方法包括在伤口位点形成一种桥梁。如Halpern的美国专利No.3,667,472所述，当氰基丙烯酸酯黏合剂涂抹在切口并允许足够的时间进行结合时，被切开的组织结合起来并保持固定的联系。

局部氰基丙烯酸酯组织黏合剂应用的方法公开于Histoacryl^的产品说明中，该产品可从德国B.Braun Melsungen AG购得。该黏合剂的生产商推荐使用只可用于小的皮肤伤口不适合内部使用。另外该生产商说明这种黏合剂使用时应少量或薄层，因为厚层不能增加层的强度，反而会因为氰基丙烯酸酯黏合剂中的产热的聚合作用而造成周围组织的坏死。

典型地，当用于医药应用时，氰基丙烯酸酯黏合剂以单体形式用于表面的结合、封闭或其它处理。典型的是，原位发生的单体阴离子聚合，产生了理想的附着黏合或覆盖。在这些例子中，存在于被处理的组织的水汽和/或蛋白触发了黏合剂的聚合。然而，对于Histoacryl^来说，聚合进行的非常快，并伴随大量的热量，这常常破坏涂抹药物处或其周围的组织。

为了克服这种类型组织的破坏，可先干燥组织，如通过用海绵在该位点除去所有的组织液。用该方法，本质上没有水触发聚合。所以聚合进行得相对较慢，例如一般需要大于150秒。该系统有效时，由于聚合所需的扩展时间，对使用者不提供较好的方便水平。

从上述方法相关的缺点来看，尝试控制发生聚合的速率，使得聚合反应发生得足够快而方便使用者，但其快速又不会因为聚合反应而发生对组织的破坏。为了控制黏合剂聚合速率(并改善其保存期限)，添加剂被包括入单体黏合剂组合物中。例如，用到的氰基丙烯酸酯聚合抑制剂或稳定剂包括路易斯酸(Lewis acid)如二氧化硫、氧化氮、三氟化硼和其它酸性物质，包括对苯二酚一甲基醚、对苯二酚、硝基对苯二酚、邻苯二酚和对苯二酚一乙基醚。这些抑制剂被公开，如Banitt的美国专利No.3,559,652，该发明主题在此引入作为参考。加入这些抑制剂和稳定剂抑制了单体的早期聚合，当组合物与被处理的组织接触时降低了聚合速率。

在McIntire等人的美国专利No.4,291,131中公开了其它抑制单体黏合剂聚合的方法。McIntire等人公开了一种在容纳氰基丙烯酸酯黏合剂的容器上带有的喷嘴，这样氰基丙烯酸酯组合物在暴露于空气中的水汽时，不开始聚合。该喷嘴包括一种可塑的物质，其具有分散的有机酸，从而抑制了喷嘴中氰基丙烯酸酯的聚合。在挤压成形前，有机酸就被结合入可塑物质中。