[发明专利]外膜周的送递装置

说明书

本发明涉及一种可被用于在治疗中送递活性剂的装置。

内膜增生是血管的内皮和内弹性层之间细胞数的增多，尤其见于内膜层或动脉中。内膜增生常常是由血管壁中平滑肌细胞(SMC)增殖引起的。

当发生内膜增生时，可能导致内膜层或血管壁的再增厚(即狭窄)。于是，血管壁可能闭合。

还有，当血管中的阻塞已被清除后，手术后发生的内膜增生可能导致动脉再次闭合。这被称为“再狭窄”。

内膜增生(不论它导致狭窄还是再狭窄)仍然是各种外科操作后的主要问题。

GB-A-2298577公开了一种用于动静脉分流术移植操作的、非限制性多孔的外斯滕特固定模。该斯滕特固定模对腔尺寸以及对血管中层和内膜增厚都有有益效果。

WO-A-9423668公开了一种局部送递作用剂至血管中的装置，它包括在其两个单元之间形成的一个贮器。它的应用需要植入，即，割开血管，再将该装置固定在血管壁。该装置是部分地有孔的。所述贮器直接与腔的血流接触。这涉及感染的危险。

US-A-3797485公开了一种用于送递药物至血管外膜表面的装置。它具有用于送递呈液体形式的药物的永久性壁和经皮的管。目的是药物应送递到另一部位。

US-A-5540928及其相关专利公布(发明人：Edelmarn等)公开了一种呈圆盘形(它包含聚合物基料)具有中央孔的腔外装置。为了保证作用剂(例如肝素)在血管壁被送递，可在涂层中钻一个径向的孔；参见Edelman等，美国国家科学院院报(PNAS USA)87：3773～7(1990年5月)。

本发明基于这样的初步试验：其中，将环状物围绕兔的动脉外表放置。该操作通常引起兔动脉中内膜增生，导致动脉壁增厚，它类似于分流术后人动脉中可能出现的狭窄。当环状物被用来应用质粒/脂质体载体送递编码VEGF的DNA至动脉壁时，VEGF基因在动脉壁(包括内皮层)中被超量表达。内膜增生被抑制了。已发现，外膜送递适合所有试验的体系。

该新发现阐明，有效作用剂可被送递到血管外而治疗内膜增生。这具有数个优点。具体地说，治疗剂不会象腔内送递那样从增生部位被血流冲洗掉。可将送递贮器保持在血管周围，而且不需任何损伤血管内皮的腔内操作(操作本身能引起内膜增生)。

按本发明的一方面，一种用于在患者中送递治疗剂至血管或其它细长内部元件的装置包括一层适合提供围绕所述元件的密封的外层，治疗剂被保持在该装置内或者与装置结合，这样，在应用时，治疗剂与所述元件的外表面接触。这样的装置可以是生物可降解的，而且不需永久性经皮送递管。

本发明应用治疗剂的方法的一方面包括：手术暴露身体部位；在该部位周围涂布一外层或基质材料；将包含治疗剂的药物制剂或者引入所述外层和身体部分外表面之间的容积或者引入所述基质材料(接着提供围绕该基质材料的密封)；以及封闭手术伤口。

各种作用剂(包括肽化合物和非肽化合物、能表达活性产物的基因等)都适用于本发明。如WO-A-9820027(它的内容并入本文作参考)中所述的那样，说明性的作用剂有VEGF蛋白质或核酸。本文中，以实施例的方式提供这样的作用剂和VEGF本身作参考。

核酸可呈未与载体结合的“裸露”形式或者通过基因治疗载体而被送递。优选地，通过任意合适的基因治疗载体送递它们。具体地说，可应用病毒载体或非病毒载体。

可应用本发明的身体部位通常是一条管，并且，一般应是大致呈管状的或圆柱形的。例如，它可能是神经、输卵管、胆管、主动脉瘤(aortic aneurism)或血管。具体地说，可施用抗血栓形成剂而作用于血小板或凝固级联，对神经施用生长因子，以及对移植的器官施用抗排异剂。

例如，可将活性剂送递至受治疗的身体部位(例如动脉)的外表。这可通过放置在血管外、靠近受治疗的增生部位的植入物实施。这种植入物可包含VEGF蛋白质或核酸或载体，并且提供一个合作用剂的贮器。

可在将植入物引入受治疗者之前或之后将作用剂(优选与载体结合)引入该植入物。例如，可以将植入物固定在血管附近；接着，将作用剂引入该植入物(例如通过注射)。

优选地，放置所述植入物，使其与血管(例如动脉)直接接触。当应用逆转录病毒载体送递核酸时，这是特别优选的，因为血管的物理变形可能引起平滑肌细胞增殖，它增大通过逆转录病毒载体的基因转移效率。这种增殖像由增生本身引起的增殖一样可通过作用剂的送递克服或者至少改善。同样，当应用其它载体(该载体在它们的靶细胞分裂时表现增大的基因转移效率)时，优选使植入物与动脉接触。例如，细胞增殖还可增强质粒/脂质体复合体的基因转移效率。