[发明专利](4－芳基磺酰氨基)－四氢吡喃－4－羧酸羟基酰胺

说明书

发明背景

本发明涉及(4-芳基磺酰氨基)-四氢吡喃-4-羧酸羟基酰胺(hydroxamide)衍生物，还涉及药物组合物和治疗方法。

本发明的化合物是锌的金属内肽酶抑制剂，尤其是属于基质金属蛋白酶(也称之为MMP或matrixin)和瑞普溶素(reprolysin)(也已知为adamylsin)亚类金属锌蛋白(metzincin)的那些(Rawlings等《酶学方法》248,183-228(1995)和Stocker等《蛋白质科学》4,823-840(1995))。

MMP亚类的酶目前含有十七种成分(MMP-1,MMP-2,MMP-3,MMP-7,MMP-8,MMP-9,MMP-10,MMP-11,MMP-12,MMP-13,MMP-14,MMP-15,MMP-16,MMP-17,MMP-18,MMP-19,MMP-20)。MMP在调节细胞外基质蛋白转换中的作用是非常熟知的，本身在正常的生理学过程中也起到重要作用，例如繁殖、发育和分化。另外，MMP在很多发生异常结缔组织转换的病理情形中被表达。例如，MMP-13是具有强大降解Ⅱ型胶原(软骨中的主要胶原)活性的酶，已经证实它在骨关节炎软骨中被过度表达(Mitchell等《临床研究杂志》97,761(1996))。其他MMP(MMP-2,MMP-3,MMP-8,MMP-9,MMP-12)也在骨关节炎软骨中被过度表达，某些或者全部这些MMP的抑制预期可减缓或者阻断典型关节疾病中软骨的加速丢失，例如骨关节炎或类风湿性关节炎。

哺乳动物瑞普溶素是已知的ADAM(一种解整蛋白和金属蛋白酶)(Wolfberg等《细胞生物学杂志》131,275-278(1995))，除了金属蛋白酶样功能域以外还含有解整蛋白(disintegrin)功能域。迄今已经鉴别了二十三种不同的ADAM。

ADAM-17也已知为肿瘤坏死因子-α转化酶(TACE)，它是人们最众所周知的ADAM。ADAM-17(TACE)负责结合肿瘤坏死α-因子的细胞(TNF-α，也已知为恶液质素)的裂解。TNF-α被确认参与很多感染性和自体免疫性疾病(W.Friers《欧洲生化学会联合会通讯》285,199(1991))。而且，TNF-α已经显示是见于败血症和脓毒性休克的炎性反应的主要介质(Spooner等《临床免疫学与免疫病理学》62,Sll(1992))。TNF-α有两种形式，一是相对分子量为26000(26kD)的Ⅱ型膜蛋白，一是通过特异性蛋白分解的裂解作用从结合蛋白的细胞生成的可溶性17kD形式。TNF-α的可溶性17kD形式是由细胞释放的，并且与TNF-α的有害作用有关。这种形式的TNF-α也能够作用于远离合成部位的一些位点。因此，TACE抑制剂可防止可溶性TNF-α的产生，并避免可溶性因子的有害作用。

本发明的选择性化合物是强有力的聚集蛋白聚糖酶抑制剂，它是对软骨聚集蛋白聚糖的降解有重要意义的酶。聚集蛋白聚糖酶据信是一种ADAM。聚集蛋白聚糖从软骨基质中的丢失是进行性关节疾病的一个重要的因素，例如骨关节炎和类风湿性关节炎，并且抑制聚集蛋白聚糖酶预期可减缓或阻断这些疾病中的软骨丢失。

在病理位置中已有表达的其它ADAM包括ADAM TS-1(Kuno等《生物化学杂志》272,556-562(1997))和ADAM10、12与15(Wu等《生物化学与生物物理学研究通讯》235,437-442(1997))。关于表达，一般认为，ADAM的生理学的底物和疾病联系提高了这类酶的抑制作用的重要性。

抑制MMP和或ADAM能得到治疗效果的疾病包括：关节炎(包括骨关节炎和类风湿性关节炎)、炎性肠疾病、克罗恩氏病、肺气肿、急性呼吸窘迫综合征、哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、阿耳茨海默氏病、器官移植毒性、恶病质、变态反应、变应性接触过敏、癌症、组织溃疡、再狭窄、牙周病、大疱性表皮松解、骨质疏松、人造植入关节松弛、动脉粥样硬化(包括动脉粥样硬化性血小板破裂)、主动脉瘤(包括腹部主动脉瘤和脑主动脉瘤)、充血性心力衰竭、心肌梗塞、中风、脑缺血、头部创伤、脊髓损伤、神经变性病症(急性和慢性)、自体免疫病症、杭廷顿氏舞蹈病、帕金森氏病、偏头痛、抑郁、外周神经病、疼痛、脑淀粉样血管病、亲精神性或认识加强、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、眼部血管生成、角膜损伤、黄斑变性、异常的伤口愈合、烧伤、糖尿病、肿瘤发病、肿瘤生长、肿瘤转移、角膜瘢痕形成、巩膜炎、AIDS、败血症、脓毒性休克和其他以金属蛋白酶或ADAM表达为特征的疾病。