[发明专利]一种局部处理指甲和皮肤状况的酸化的组合物

说明书

发明领域

本发明涉及一种局部治疗人指甲和皮肤疾病的方法，包括真菌感染，细菌感染和牛皮癣感染。另外，本发明涉及一种处理人指甲一般状况的方法，包括指甲的强度，生长速度和外观。本发明具体涉及一种酸化组合物及其使用方法。本发明还涉及一种用于治疗人指甲和皮肤的酸化漆。

发明背景

甲癣是一种人指甲的真菌疾病。该疾病的症状是指甲板开裂、变厚、变硬和粗糙。这可由许多生物引起，在老年人中非常普遍。典型的真菌感染用局部敷用抗真菌剂和/或口服抗真菌剂治疗。与其它真菌感染不同，美国食品和药物管理局未批准过甲癣局部治疗方法。由于口服一些药物治疗可能会带来的副作用，人们期望能够局部治疗这种疾病。缺少这种疾病局部治疗方法的原因之一是因为变厚的指甲板阻止了局部所用的药达到感染处。治疗甲癣的靶已证明位点是指甲板、甲床(nail bed)和甲基质(nail matrix)，如图1所示。其显示了如果改变、减少或去除甲屏障(nail barrier)，局部用抗真菌药物治疗对甲癣是有效的。例如，在移去指甲后，证明咪康唑和酮康唑都对局部治疗甲癣是有效的。不过，大多数消费者对指甲的真菌感染宁愿用治疗效果稍差的治疗方法而不是移去指甲。

指甲板是厚、硬、结构致密的，它对于药物来说是一层不利的屏障，使药物不能透过治疗所要求的数量。虽然指甲物质与皮肤的角质层相似，是由表皮衍生的，其主要是由硬角蛋白组成的，这种角蛋白有很多二硫键连接，且较角质层厚将近100倍。为了传递足够数量的药物到指甲板内，必需提高指甲板对药物的渗透率。而真菌疾病的一般症状是指甲板的变厚。在一项甲癣研究中，患者的小指甲厚为5mm，大指甲厚为9mm。而没有感染的指甲，小指甲为0.5mm，大指甲为1.5mm，所以感染的指甲对局部治疗形成了一种不利的屏障。

指甲板在二硫键的形式中有高含硫量。美国专利5，696，164(Sun et al.，1997)中公开了用含硫氨基酸和其衍生物(如，含巯基氨基酸)，如半胱氨酸和N-乙酰半胱氨酸和尿素来增加药物在指甲板内的渗透率，是通过破坏指甲角蛋白的二硫键增加药物进入和穿透指甲的渗透。其实现了显著提高局部药物通过指甲的传递。欧洲专利EP 503988 A1(1992)中公开了一种用于治疗甲癣的组合物，包括指甲渗透剂，如二醇类、乙二醇醚类、二甲基亚砜、己内酰胺和其它亲水化合物来促进烯丙胺类杀真菌药透入指甲。

指甲漆，也称为指甲涂层、抛光剂、瓷漆和/或涂漆，是一种流行的保护指甲制剂。一种含有药物的指甲漆是用于治疗指甲疾病如甲癣和牛皮癣指甲最方便和最令人接受的方法。如上所述，其本质是一种将足够治疗效果的一种或几种药物传递入并穿透指甲板的含有药物的指甲漆。另外，这种含有药物的指甲漆对指甲的周围皮肤组织没有刺激的。漆制剂形式的药物必需足够稳定以满足一般药物制剂要求的2年保质期。

含有治疗剂的指甲漆在过去就有了。如，美国专利4，957，730(1990)公开了一种含有水不溶性成膜剂质和抗真菌化合物的指甲涂漆。美国专利5，120，530(1992)公开了一种在季铵丙烯酸共聚物中含有阿莫罗芬的抗真菌指甲涂漆。该水不溶性成膜剂质是丙烯酸酯和含有低量季铵基的异丁烯酸酯的共聚物。美国专利5，264，206(1993)公开了一种抗真菌指甲漆，其含有一种抗真菌剂和水不溶成膜剂，包括聚醋酸乙烯酯、聚醋酸乙烯酯与丙烯酸的共聚物、乙酸乙烯酯与丁烯酸的共聚物、顺丁烯二酸单烷基酯，等。美国专利5，346，692(1994)公开了一种治疗甲癣的指甲漆，包括成膜剂、抗真菌活性物质和尿素，其中抗真菌剂和尿素在涂敷漆时从漆中释放出。较佳的制剂含有作为成膜剂的纤维素衍生物，作为抗真菌剂的克霉唑，作为增塑剂的酞酸二丁酯以及丙酮和乙醇混合液作为溶剂。美国专利5，487，776(1996)公开了一种指甲漆组合物，其在有机溶剂系统蒸发时形成含有灰黄霉素的透水膜，其中部分的灰黄霉素存在于溶液中，部分灰黄霉素则以胶体悬浮液存在。欧洲专利EP515312 A2(1992)公开了一种指甲漆，其含有特比萘芬或其盐酸盐为抗真菌剂，溶剂和由酞酸二丁酯、ParaloidA-21丙烯酸树脂、聚(乙酸乙烯酯)等组成的聚合物成膜剂。然而，这些专利和出版物在它们的公开中只提到一点点(如果有的话)关于提高药物穿透指甲的资料。

尽管有这些实例，但简单的将药物置于传统的漆制剂中而无任何提高穿透指甲的指甲穿透率的手段，未必能实现所期望的治疗目标。对某些类型抗真菌药物特别是唑类和咪唑类，情况尤其如此。这些药物通常是不溶的，所以很难制备这些药物的局部制剂。另外，许多局部咪唑类制剂已知是有很大刺激性。