[发明专利]女性性功能紊乱的治疗

说明书

发明领域

本发明涉及改善女性性功能紊乱的剂型和方法。更具体地说，本发明涉及含有脱水吗啡的组合物在改善女性性功能紊乱方面的用途。

发明背景

脱水吗啡是已经广泛用作催吐剂、镇静剂、抗帕金森氏病药物和行为改善剂的选择性多巴胺受体激动剂。最新研究和临床研究证实，脱水吗啡在男性具有表现为阴茎勃起的勃起作用。此前尚没有研究脱水吗啡对女性性功能的影响。

女性也可能发生随年龄而增加的并与存在心血管疾病高危因素和绝经有关的性功能紊乱。据认为引起男性阴茎勃起的某些血管和肌肉机制是女性生殖反应中的相似血管性因素。已知女性性觉醒(arousal)伴随使阴道充血和增加阴道润滑作用的动脉血流入；而且已知会阴肌肉有助于阴蒂勃起。

器质性或精神性因素或上述综合因素引起女性性功能紊乱。女性性功能紊乱包括不能达到或维持性兴奋的阴道润滑-肿胀反应直到性活动结束。已知器质性女性性功能紊乱与引起血流灌注不足、阴道充血不足和不完全阴蒂勃起的血管性障碍部分相关。

女性性功能紊乱不像男性性功能紊乱那样得到广泛研究。部分原因是获得志愿女性患者困难和历来认为女性性功能紊乱是性欲高潮(orgasmic)相关性的(性欲高潮延迟性的或非性欲高潮性的)或性欲性的，因此缺乏合适的动物模型。

已充分确立了New Zealand White雄性家兔用作阳萎动物模型的用途。最近研究报道了New Zealand White雌性家兔也是合适的较经济的研究女性性功能紊乱的血管病理学的动物模型，并且已经证明阴道充血和阴蒂勃起取决于血液灌注。参见例如Park等，“血管性女性性功能紊乱：阴道充血不足和阴蒂不完全勃起的血流动力学基础”，International Journal of Impotence Research,9,(1),27-37(1997年3月)。

在医学上治疗血管性性功能紊乱时，女性患者需要减轻性活动引起的不适或紊乱。对于精神性性功能紊乱的治疗而言，也可以使用有助于患者的精神性性治疗。

此前已证明脱水吗啡的口服生物利用度非常低。参见例如，Baldessarini等，述于Gessa等(编辑)，Apomorphine and OtherDopaminomimetics,Basic Pharmacology,1,219-228,Raven Press,N.Y.(1981)。

最近，关于男性的研究表明，只要实现明显勃起应答所需要的脱水吗啡的剂量不会伴随恶心和呕吐或其它严重的副作用如低动脉压、潮红和出汗，口服给予脱水吗啡可以用来诱导精神性男性阳痿患者的勃起。参见美国专利第5,624,677和El-Rashidy等和Heaton等，Urology,45,200-206(1995)。脱水吗啡在人类患者产生勃起反应的具体机制虽然不完全清楚，但是据认为是通过刺激大脑正中视叶前区中的多巴胺受体的中枢性作用。

现在已经发现某些脱水吗啡控释传递系统可以提供切实可行的改善女性性功能紊乱的治疗用途，同时减少副作用的可能性。

发明概述

给予脱水吗啡增强神经性刺激的阴蒂海绵体内血流和阴道壁血流，它们分别与增强女性阴蒂勃起和阴道充血有关。

通常含有约2-约12mg、优选约2-约8mg脱水吗啡的舌下脱水吗啡剂型可有效使女性产生性准备，而不会诱发明显恶心或其它不需要副作用。优选在性活动前15-20分钟舌下给予。维持脱水吗啡血浆浓度不高于约5.5ng/ml、优选约0.3-约4ng/ml、更优选约1-约2ng/ml，以在性活动期间维持足以维持性交期间的阴道充血、与其相关的阴道润滑和阴蒂勃起的脱水吗啡血液循环血清水平和中脑组织水平，但是低于诱发明显恶心的剂量。

图的简述

在附图中：

图1是图示安慰剂和每公斤体重的静脉内脱水吗啡量为0.05、0.1、0.2、0.3和0.4mg时，神经刺激前和后脱水吗啡对雌性家兔阴蒂血流(ml/分钟/100g组织)的影响的条形图；

图2是图示安慰剂和每公斤体重的静脉内脱水吗啡量为0.05、0.1、0.2、0.3和0.4mg时，神经刺激前和后脱水吗啡对雌性家兔阴道壁血流(ml/分钟/100g组织)的影响的条形图；和

图3是图示静脉内脱水吗啡对雌性家兔体循环动脉压(舒张压和收缩压)影响的图。

优选实施方案详述