[发明专利]新方法

说明书

本发明涉及制备用作药物的前列腺素的新方法。

事实上，前列腺素(PGs)是发现于所有哺乳动物细胞中的一族20碳脂肪酸并通过环氧酶系统由C-20多不饱和脂肪酸生物合成(S．Bergstroem．，Science，157，382，1967)。几十年来，PGs一直是合成化学中人们多方努力的焦点。因为潜在的治疗优点，对PG类似物的重视程度与日俱增。无法提供具有潜在药物应用的适宜的天然来源，导致对一些合成PG类似物的临床开放。其中，药物学和临床特别感兴趣的是在前列腺素骨架C-15上加入了甲基的类型(a)．E．Yankee等，J．Amer．Chem．Soc．，96，5865，1974，b)．E．Yankee等，J．Amer．Chem．Soc．，94，3651，1972，c)．E．Yankee等，J．Amer．Chem．Soc．，96，5875，1964及其中引用的文献)。已表明在男性中天然PGs代谢(灭活)的最快方式是烯丙基C-15醇的氧化，随后13-14双键被非常快速地还原。已从多种组织制剂中分离出引起此氧化反应的酶，15-羟基前列腺素脱氢酶(B．Samuellson等，Advac．Biosci．，9，7，1973)。

特别有利的是15-甲基PGF₂α(卡前列素，Upjohn)。卡前列素在临床上作为甲麦角新碱的替代药或当后者产生了不适当的反应时用来治疗产后出血。现在提供的最好治疗方法是肌肉内注射溶解于灭菌水溶液中的250mg卡前列素，这对由于甲基麦角新碱等不能止住出血而准备进行子宫切除术的情况非常成功。在瑞典和印度已对此指征进行的记录(在瑞典和印度分别以商品名Prostinefem和Prosodin提供)。

开放卡前列素的总的合成途径是非常必要的，这是由于其有希望的临床应用可能性。对合成PGs的方法已进行了大量的报告(E．J．Corey等，J．Amer．Chem．Soc．，90，3245和3247，1968)。但是，已知的合成方法常是多步骤的直线合成过程，成本高而终产物的整体产率低。Noyori等报告了一种集合三组份偶联方法，其中通过将适当光学活性的烯酮(enone)前后烷基化，来立体选择性地构建整个碳骨架(R．Noyori等，Angew．Chem．Int．Edn．(Eng．)．，23，847，1984及文中引用的文献)。用固相化学也已合成了前列腺素PGE₂(S Chen，IBC天然产物组合合成国际研讨会，1997年12月)。

最近常用于合成PGs的方法包括有机金属与α-取代的4-羟基2-环戊酮的共轭加成反应(M．P．L．Caton，“前列腺素的新合成路径(NewSynthetic Routes to Prostaglandins)”．，Academic Press N．Y．，105页，1982和F．Sato等，J．Org．Chem．，59，6153，1994)。该二元法包括两个独立的但互补的路径：给带有α-侧链的内烯酮(endo-enone)引入ο-侧链，及给带有ο-侧链的外烯酮(exo-enone)引入α-侧链。

本发明包括了使用对映体纯的带有α-侧链的内烯酮(Ⅱ)，并通过由对映体纯的β-链碘化物(Ⅵ)产生的较高级的铜酸盐的共轭加成反应引入所需的ο-侧链。所述合成内烯酮(Ⅱ)的方法具有优异的光学纯度(＞99％ ee)，对稳定的负碳离子进行烷基化后，用超声介导的酶可逆酯交换反应技术拆分。在本文中，我们描述了准备对映体纯的β-链醇(＞99％ ee)及其转变为光学纯度非常高的组份B的方法。所报告的二元偶联方法包括较高级铜酸盐与光学纯烯酮的共轭加成反应，并常常遇到加成不彻底的问题。这包括通过完全柱色谱分离来回收未反应的起始烯酮。在本发明的方法中，我们指出了用路易斯酸如BF₃-乙醚合物在温度如-78℃下活化烯酮，接着进行与较高级铜酸盐的共轭加成反应，导致该烯酮的彻底反应。此方法避开了偶联产物的色谱纯化，于是避免了色谱纯化期间的损失。经过偶联后处理和在最后步骤对该产物的纯化得到了符合美国药典规定的卡前列素甲酯。