[发明专利]无机亚硝酸盐和有机酸联合用作局部抗病毒组合物

说明书

本发明涉及亚硝酸盐与酸相互反应形成的氧化氮复合物，被作为局部使用以治疗病毒性皮肤病的抗病毒组合物。所述的氧化氮尤其指NO，被酸化时尤其重要。

在WO95／22335中，我们公开了一种药物组合物，含药学上认可的亚硝酸盐源和药学上认可的酸化剂，尤其适合局部使用直接治疗疾病。这些化合物对相关生物具有直接作用，但确切作用方式尚不清楚。

US-A-4595591揭示了一种组合物，含硝酸和亚硝酸的水溶液，pH低于1，最好还含一种有机酸和铜、钙离子，用于治疗皮肤浅表损伤，例如肿瘤性生长。

US-A-5648101提供了一种血管活性组合物，含适合向身体某部位递送的NO，尤其是通过乳膏或软膏的方式。所述NO由硫酸亚铁、有机酸和无机亚硝酸盐混合产生，并在递送部位或部位附近的水分存在下变得有活性。其中没有谈到酸化。

WO96／02268用氧化氮(NO₂)抑制病毒，但其中没有谈到降低使用环境pH的优点。

WO93／25213公开了一种含氧化氮的皮肤用组合物，该组合物的主要成分包括脂肪酸或其低级烷酯，但其中没有提到pH，尤其是使用环境的pH。

NO化合物在体外抑制病毒复制的作用已由J．B．Mannick揭示(63^rd Forum inImmunology and papers in Intervirology 1995；38：206-213，Trends in Microbiology1995；3：81-82，Science，1993：261：1445-1448和J．Clin．Investigation，1993；91：2446-2452)。以上论文揭示了NO对多种病毒的作用，例如单纯性疱疹病毒、牛痘病毒和水疱性口炎病毒。在体外，用外源NO供体，例如S-亚硝基-N-乙酰青霉素胺(SNAP)或SIN-1，测定NO作为抗病毒化合物的作用。对实验性病毒感染细胞使用外源NO抑制了DNA的复制。抑制机制似乎因病毒而各异。例如，以牛痘病毒为例，据信，NO抑制复制可能是通过结合非血红素铁或巯基，后者对牛痘复制中酶活性至关重要。在该体外模型中，NO的抗病毒作用不需要被感染细胞的免疫识别，因此在产生特异性免疫应答之前提供对病毒病原的早期防范。

病毒要生存并复制，就必需躲过宿主免疫应答的识别作用。虽然躲避机制还不十分清楚，但有效的免疫应答可消除感染。病毒是专性胞内病原。它们利用宿主的代谢机制进行复制。

目前，对病毒病的药物治疗依赖于少数抑制病毒复制的化合物。例如，对疱疹病毒有效的阿昔洛韦，它是一种脱氧鸟苷类似物，与三磷酸脱氧鸟苷是病毒胸苷激酶的竞争性底物，当它被磷酸化并进入病毒DNA时，造成DNA链合成提前终止。

不幸的是，抗病毒药物只对少数病毒感染有效，而且，病毒能够通过突变而令药物失效。以接触性软疣1和2为例，它们与正天花病毒和类天花病毒有关，与牛痘病毒有部分同源性，但必需使用其他形式的治疗。目前的疗法包括手工挤压进行物理破坏，液氮疗法或刮除术，它们都非常痛苦但不十分有效，而且会结疤。这些疗法的疼痛尤其重要，因为多数患者在10岁以下。

在顽固性性疣中，可在常规的水杨酸涂敷不能令疣消失时采用破坏性疗法例如液氮。疣的一个问题是，病毒聚集在表皮底层的干细胞中。上述治疗一般去除病毒颗粒，因而消除表皮表层的感染，但它们不能充分深入以去除干细胞，从而消除感染源。因此，疣会复发。

疣的另一种治疗方法是使用二硝基氯苯。该治疗的目的是使患者对二硝基氯苯过敏，患者的免疫系统于是在疣所在部位对二硝基氯苯产生免疫反应，有时，疣可能会因免疫强化而消失。免疫强化可能是一种有效的治疗方法，但是，使患者发生二硝基氯苯引起的变应性反应危险、不确定、而且难以控制。

本发明目的之一是对诸如瘤、疣和接触性软疣等病毒性皮肤感染提供有效但不象传统疗法那样痛苦的治疗方法。

本发明另一目的是提供一套治疗病毒性皮肤病的系统，它不易受病毒DNA突变的影响。

此前，我们已经提出了用某些形式的氧化氮治疗被病毒感染的皮肤，例如，亚硝酸盐和酸化剂发生如下反应：