[发明专利]缓释组合物、其制备方法及其应用

说明书

[发明领域]

本发明涉及生物活性物质的缓释组合物及其制备方法。

[现有技术]

日本特许公开号97334/1995公开了一种含有生物活性肽或其盐和具有一个末端游离羧基的生物可降解聚合物的缓释制剂，以及它的制备方法。

专利文献GB2209937、GB2234169、GB2234896、GB2257909和EP626170A2中公开了以生物可降解聚合物为基质含有单独制备的非水溶性盐(如肽或蛋白质的双羟萘酸盐)的组合物或其制备方法。

专利文献WO 95/15767公开了西曲瑞利克斯(LH-RH拮抗剂)的双羟萘酸盐(pamoate)及其制备方法，还指出甚至当此双羟萘酸盐包含在生物可降解聚合物中时仍然能够保持如同单独使用时所具有的肽释肽性能。

[本发明解决的问题]

本发明是为了提供新的以高含量含有生物活性物质且能够控制其释放速率的组合物。[解决问题的方法]

经过大量为解决上述问题所做的研究后，本发明人发现，当在组合物形成过程中在生物活性物质与羟萘甲酸的共存下将该生物活性物质以高含量掺入到组合物中时，并且当上述两者同时存在于生物可降解聚合物中时，所述生物活性物质的速率释放不同于由生物可降解聚合物不存在下制备的生物活性物质和羟萘甲酸的相应组合物的释放速率，通过选择适当类型的生物可降解聚合物可以调控该释放速率。本发明人在此发现的基础上作了进一步的研究，并且开发出本发明。

所以，本发明提供了：

(1)含有生物活性物质或其盐、羟萘甲酸或其盐和生物可降解聚合物或其盐的缓释组合物；

(2)按照(1)所述的缓释组合物，其中所述生物活性物质是生物活性肽；

(3)按照(2)所述的缓释组合物，其中所述生物活性肽是LH-RH衍生物；

(4)按照(1)所述的缓释组合物，其中所述羟萘甲酸是3-羟基-2-萘甲酸；

(5)按照(1)所述的缓释组合物，其中所述生物可降解聚合物是α-羟基羧酸聚合物；

(6)按照(5)所述的缓释组合物，其中所述α-羟基羧酸聚合物是乳酸-羟基乙酸聚合物；

(7)按照(6)所述的缓释组合物，其中乳酸和羟基乙酸的含量比例是100/0-40/60mol％；

(8)按照(7)所述的缓释组合物，其中乳酸和羟基乙酸的含量比例是100/0mol％；

(9)按照(6)所述的缓释组合物，其中所述聚合物的重均分子量是约3,000-约100,000；

(10)按照(9)所述的缓释组合物，其中所述聚合物的重均分子量是约20,000-约50,000；

(11)按照(3)所述的缓释组合物，其中所述LH-RH衍生物是下式表示的肽：5-氧代-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z其中Y表示Dleu、DAla、DTrp、DSer(tBu)、D2Nal或DHis(ImBzl)；Z表示NH-C₂H₅或Gly-NH₂；

(12)按照(6)所述的缓释组合物，其中所述聚合物的末端羧基的含量是50-90微摩尔/单位质量(g)的聚合物；

(13)按照(3)所述的缓释组合物，其中所述羟萘甲酸或其盐和LH-RH衍生物或其盐的摩尔比例是3∶4-4∶3；

(14)按照(13)所述的缓释组合物，其中含有14％(w/w)-24％(w/w)的所述LH-RH衍生物或其盐。

(15)按照(1)所述的缓释组合物，其中所述生物活性物质或其盐极微溶于水或可溶于水中；

(16)按照(1)所述的缓释组合物，其用于注射。

(17)一种制备上述(1)所述缓释组合物的方法，该方法包括从生物活性物质或其盐、生物可降解聚合物或其盐和羟萘甲酸或其盐的混合物中除去溶剂；

(18)按照(17)所述的缓释组合物的制备方法，其中包括将生物活性物质混合并分散在含有生物可降解聚合物或其盐和羟萘甲酸或其盐的有机溶剂中，并且随后除去该有机溶剂；

(19)按照(18)所述的缓释组合物的制备方法，其中所述生物活性物质或其盐是水溶液形式；

(20)按照(17)所述的制备方法，其中所述生物活性物质的盐是与游离碱或酸形成的盐；

(21)含有上述(1)所述的缓释组合物的药物；

(22)一种用于预防或治疗前列腺癌、前列腺肥大、子宫内膜异位、子宫肌瘤、子宫纤维瘤、青春期早熟、痛经或乳腺癌或用于避孕的药剂，其中含有上述(3)所述的缓释组合物；