[发明专利]以低的副作用施用喜树碱化合物治疗癌症的方法

说明书

技术领域

本发明涉及喜树碱化合物，具体地说，涉及盐酸伊立替康(irinotecanhydrochloride)组合物制剂，并涉及以低的副作用施用喜树碱化合物(例如盐酸伊立替康)治疗癌症和爱滋病的方法。

背景技术

喜树碱是在中国喜树和亚洲nothapodytes树的树皮中发现的基于喹啉的生物碱。其与氨基喜树碱、CPT-11(伊立替康)、DX-8951F和topotecan具有密切的化学相关性。这些化合物在治疗乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、恶性黑素瘤、小细胞肺癌、甲状腺癌、淋巴瘤和白血病上有用。这些化合物也用于爱滋病的治疗。

盐酸伊立替康(CPT-11)(4S)-4,11-二乙基-4-羟基-9-[(4-哌啶哌啶基)碳酰氧基]-1H-吡喃基[3′,4′:6,7]吲嗪基[1,2-b]喹啉-3,14(4h,12H)二酮盐酸盐具有新的抗肿瘤主动机理，即抑制DNA拓扑异构酶Ⅰ。拓扑异构酶是缠绕和不缠绕构成染色体的DNA的一些酶。染色体必须不被缠绕才能制造蛋白质，而喜树碱化合物保持染色体被紧密缠绕使得它们不能制造蛋白质。因为癌细胞以比正常细胞快得多的速率生长，它们比正常细胞更易受拓扑异构酶抑制作用的攻击。

CPT-11已经显示出有效的临床抗肿瘤活性(2,3)，并且，前不久CPT-11对存活的益处在结肠直肠癌上显示。然而，在临床实践中，其具有白细胞减少和腹泻这些严重的毒性。CPT-11以较高的剂量在临床上的使用与不希望的和高发的腹泻(4,6,7,12)有关，腹泻现在被认为是这一药物的受剂量影响的毒性(4-7)。虽然已经进行了许多药物分析(其已显示在不同的病人中很大的可变性)来预测腹泻的发生率，但是出现了一些有冲突的结果(8-11)。

CPT-11和其代谢物，SN-38以及SN-38-Glu，不仅在人血浆中而且在人胆汁中被检测到。在三种化合物中，SN-38具有强的细胞毒性，SN-38-Glu是从SN-38去活化的和葡萄糖醛酸化的，与SN-38相比，CPT-11具有低得多的细胞毒性。这些化合物具有α-羟基-3-内酯环，其以一定的速率进行可逆水解，所说的速率主要取决于pH值(15,16,17)。在高于生理pH值下，内酯形式不稳定，平衡有利于水解，打开内酯环，产生羧化物形式。在酸性条件下，形成内酯的逆向反应是有利的。CPT-11和SN-39-Glu也发生类似的反应。

从几个报告可以认为，在人中的主要代谢途径如下：CPT-11通过主要为肝脏来源的羧基化酯酶水解为活性代谢物，7-乙基-10-羟基-喜树碱(SN-38)。一些SN-38尔后进行经由肝酶，UDP-葡萄糖醛酸基转移酶的与SN-38β-葡萄糖醛酸化物(SN-38-Glu)的缀合，与其它组分，CPT-11以及SN-38一同分泌进胆汁(13,14)。三种化合物被认为由肠细胞再吸收，进入肠肝循环。前不久已发现肝细胞色素P-4503A酶将CPT-11代谢为7-乙基-10-[4-N-(5-戊酸)-1-哌啶基]碳酰氧基喜树碱，其具有比SN-38弱500倍的抗肿瘤活性(Rivary等，1996b；Haaz等，1997)。CPT-11,SN-38和SN38-Glu具有α-羟基-3-内酯环，其以一定的速率进行可逆水解，所说的速率主要取决于pH值(Fassberg等，1992)。在生理pH值和高于该pH下，内酯形式不稳定，平衡有利于水解，打开内酯环，产生羧化物形式。在酸性条件下，内酯-羧化物内部转化移向内酯形式。CPT-11，SN-38和SN38-Glu被分泌进胆汁，并与其一同释放进小肠腔(Atsumi等，1991；Lokiec等，1995；Chu等，1997a,b)。此外，虽然次要(Atsumi等，1995)，但另外的途径牵涉CPT-11及其代谢物从血清跨越上皮细胞向腔室的直接转运。一旦在肠中，SN38-Glu经由细菌β-葡萄糖醛酸酶在盲囊和结肠中与SN-38去缀合(Takatsuna等，1996)。CPT-11,SN-38和SN38-Glu被认为由肠细胞某种程度的再吸收，进入肠肝循环。

迄今为止，只有关于CPT-11和其衍生物的肠摄取和转运机理的很少信息。这一知识对CPT-11引起腹泻的机理的理解是关键的步骤。在本项研究中，CPT-11和SN-38由肠上皮细胞的摄取被估价，并与它们各自对细胞毒性的作用相关联。

几种喜树碱衍生物的结构是已知的。