[发明专利]具有心血管药理活性的合成化合物及制备方法

说明书

本发明涉及一种具有心血管药理活性的合成化合物及制备方法。

心血管疾病是发病率高，难以治愈的疾病之一，临床多采用硝酸酯类心血管药物治疗以硝酸甘油为代表，在心血管疾病的治疗中起着重要的临床作用，此类药物主要以扩张冠脉血管，增加心肌营养性血流量和减少心肌耗氧量而发挥心血管效应，临床上主要用于急慢性心绞痛的治疗。但是，由于它们的生物半衰期(t1/2)相对较短，因此，现有的硝酸酯类药物均有其不足之处，长期应用不良反应多，其代谢物的堆积还降低疗效。

本发明的目的正是为了克服上述已有技术的缺点与不足，而提供一种可以提供一氧化氮的硝基供体化合物，即N-(2-羟乙基)阿魏酰胺硝酸酯拟用于治疗心血管疾病。

本发明还提供了该化合物的制备方法。

本发明的目的是通过下列技术方案实现的：

具有心血管药理活性的合成化合物，其特征在于该化合物名称为N-(2-羟乙基)阿魏酰胺硝酸酯，分子式为：C₁₂H₁₄N₂O₆，结构式为：

其物理性质：

m.p.132-134℃¹H-NMR：δ_H(CDCL₃)3.9(S，OMe)，6.2(d，J15.5Hz，H²)，7.0(m，3×，7.5(d1HJ15.5Hz，)，5.8(S，1H)，3.7(t，-2H，4.6(t，-2H)p.p.m.元素分析：理论值C：50.88，H：5.34，N：9.89.实测值C：51.00，H：4.92 N；9.93.IR：V_max(KBr)cm^-1 3435，3257，1708，1649，1230，987，763；MSm/e 282(M⁺)，218，203，46。

具有心血管药理活性的合成化合物的中间体，其特征在于该中间体名称为N-(2-羟乙基)乙酰阿魏酰胺硝酸酯，分子式为C₁₄H₁₆N₂O₇，结构式：

其物理性质：

¹H-NMR：δH(DMSO)：2.3(s，3H)，3.9(s，3H)，6.6(d，1H，J15，8)，7.1(m.3H)，7.4(d，1H，J15.8Hz)  3.5(t，2H)，4.5(t，2H)，8.3(bs，1H)p.p.m

元素分析：理论值： C：51.66，H：5.31，N：8.61

          实测值：(C：51.92，H：4.91，N：8.09

MS(FAB)m/e：325.1(M⁺+1)，280.1，237.1，219.0，177.0，137.0，43.1。

m.p：114-115℃

IR：V_max(KBr)3260，3080，1767，1654，1625，1506，1277，1201，883，730，691，604。

化合物的制备方法，其特征在于它按下述步骤进行：

a)将4-5g乙酰阿魏酸加入二氯甲烷500-1000ml和1-10滴N，N-二甲基甲酰胺，在-15℃～-5℃冰浴进行搅拌，并缓缓滴入2-10ml草酰氯或氯化亚砜，时间为0.5-1.5小时，滴完后加热至15-80℃，继续搅拌1-5小时后减压蒸干溶剂，得到乙酰阿魏酰氯淡黄色固体；

b)将1-5g氨基乙醇硝酸酯粉末，3-10g碳酸氢钠或氢氧化钠溶于500-1000ml水中制成水溶液加入三颈瓶中，再加入甲苯20-150ml，然后再将(a)项制备的2-8g乙酰阿魏酰氯用甲苯溶解，缓缓滴入瓶中，在30-60℃搅拌3-5小时后减压抽滤，用丙酮重结晶，得到中间体N-(2-羟乙基)乙酰阿魏酰胺硝酸酯白色粉末；。

c)最后将0.6-0.7g(1.85mol)(b)项生成的N-(2-羟乙基)乙酰阿魏酰胺硝酸酯加入1.5-2.0ml浓度为25-28％氨水，甲醇6-8ml，水70-100ml，加热至60℃回流30-80min，减压蒸馏析出N-(2-羟乙基)阿魏酰胺硝酸酯黄色固体，用乙酸乙酯重结晶，得到淡黄色本发明的合成化合物粉末。