[发明专利]新型膦酰基磺酸酯化合物及其药物组合物

说明书

本申请是申请号为93108418.0、申请日为1993年5月29日、题为“新型膦酰基磺酸酯化合物，药物组合物，以及治疗反常钙和磷酸盐代谢的方法”的专利申请的分案申请。

本发明涉及新型膦酰基磺酸酯化合物。本发明还涉及含这些新化合物的药物组合物，以及通过使用本发明的化合物或药物组合物治疗或预防具有反常钙和磷酸盐新陈代谢的代谢骨异常的方法。尤其是，本发明涉及通过使用本发明的化合物和药物组合物治疗或预防骨质疏松，或关节炎、尤其是由风湿病引起的关节炎和骨关节炎的方法。

能使人或热血动物苦恼的一些病态状况包括反常钙和磷酸盐的新陈代谢。这样状况可分成两大类：

(1)通过钙和磷酸盐的反常新陈代谢而导致一般或特殊骨损失所表证的状况，例如骨质疏松和Paget’s疾病，或在体液中过高的钙和磷酸盐值，例如肿瘤起因的血钙过多。这样的状况在本文中有时称为病态硬组织脱矿质。

(2)在体内反常地产生或引起钙和磷酸盐的沉积的状况，例如关节炎，包括由风湿病引起的关节炎和骨关节炎，这些状况在本文中有时称为病态钙化。

第一类包括最普通的代谢骨异常，骨质疏松，骨质疏松是骨硬组织不成比例地耗费在新的硬组织生长上的情况。骨质疏松一般可定义为骨量的减少，或是骨骼组织的萎缩。骨髓和骨空间变得较大，纤维的连接降低，紧密骨变脆。骨质疏松可细分为更年期的、年老的、药物诱导的(例如肾腺类固醇，如可在类固醇治疗中发生)，疾病诱导的(关节炎和肿瘤)等；但是表现是基本相同的。

通常，有两大类骨质疏松：原发的和继发的，“继发的骨质疏松”是个别疾病过程或因素的结果。然而，所有骨质疏松情况的近90％是“原发的骨质疏松”。这样的原发骨质疏松包括绝经后的骨质疏松，废用骨质疏松，与年龄有关的骨质疏松(影响超过70到80年龄个人的大多数)，以及影响中年和青年男女的突发性骨质疏松。

对于一些骨质疏松的个人来说，骨组织的损失足够多，以致引起骨结构的机械失灵。例如，在忍受绝经后的骨质疏松之苦的妇女的髋部和脊柱中常发生骨折。也可引起驼背(胸部脊柱的弯曲反常地增加)。

相信在骨质疏松中骨损失的机理包括“骨再造”过程中的不平衡。为了更新骨骼和保持骨的强度，骨再造发生在整个寿命中。这种再造包括通过称作“基本多细胞单元”或“BMU_s”的细胞的有机化的基团在骨表面上分立部位的侵蚀和填充。BMU_s基本由“破骨细胞”，“成骨细胞”和其细胞前体构成，在再造循环中，通过破骨细胞在“活化的”BMU_s的部位再吸收骨，形再吸收洞，然后该洞通过成骨细胞用骨填充。

通常，在成人中，由于再吸收洞的不完全填充，再造循环导致在骨中的少量亏空。因此，甚至在健康成人中，也发生与年龄相关的骨损失。然而，在骨质疏松症中，存在活化的BMU_s数值的增加。这种增加的活化促进骨再造，导致反常高的骨损失。

尽管没有完全理解病源学，但是，有许多被认为与骨质疏松有关的危险因素。这些包括低体重，低钙吸收，身体的不活动性，及雌性激素缺乏。

当前骨质疏松的治疗主要包括钙和雌性激素的服用。

除了骨质疏松外，骨损失可能起因于关节炎，包括由风湿病引起的关节炎和骨关节炎。风湿性关节炎是慢性的，全身的和关节的炎性异常，表征为荚膜和韧带的接合减弱，随后是软骨、韧带、腱和骨的破坏，以及在滑液中的粘度降低和其它改变。风湿性关节炎症状包括全身软弱，疲劳，局部疼痛，身体连接部分(关节)的僵硬和软弱和肿胀和变形。风湿性关节炎在40至60岁的妇女中是最普遍的。

骨关节炎是可活动关节固有的非炎性的异常，表征为关节软骨的变质和磨损，以及在关节表面上形成新骨。随着骨关节炎的发展，关节软骨的表面被破坏并且磨损的颗粒加速进入滑液中，随后通过巨噬细胞刺激吞噬作用。因此，在骨关节炎中最终引起炎性反应。骨关节炎的普通临床症状包括指关节软骨和骨的扩展和在睡醒时僵硬和疼痛的活动。