[发明专利]化合物及其用途

说明书

本发明涉及用作分析拉莫三嗪及其药物制剂参比标识物的化合物。

为使新的药物产品能获准安全上市，药品制造商必须向有关管理机构提供详尽的证据以示该产品适合投放上市。有关管理机构需认可该活性剂的给药可为人体所接受，而且其特定的市售制剂在给药时应没有杂质并具有合适的搁置寿命。

因此，提交给管理机构的证据中一般包括分析数据，以证实(a)药物在生产期间不含有或仅含有可忽略不计水平的杂质，和(b)可接受的药物储存稳定性(即搁置寿命)。这些数据常常通过外标或参比标识物对药物的检测获得，所述外标或参比标识物是可能性杂质或可能性降解产物的适当纯样品。

在药物活性剂以及含有它们的制剂中，可能的杂质包括：残余量的活性剂合成前体、活性剂合成中产生的副产物、剩余溶剂、活性剂异构体、合成活性剂或制备药物制剂中存在于原料内的杂质以及未知的异物。储存时可能出现的其他杂质包括活性剂降解产物，例如氧化或水解的产物。

拉莫三嗪是如式(Ⅳ)所示的3,5-二氨基-6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪：

它是一种适合治疗中枢神经系统(CNS)疾病，尤其是癫痫症的已知化合物，这已公开在EP-A-0021121中。拉莫三嗪本身及其药物制剂在生产中都较纯。特别是，在其药物制剂制备期间，拉莫三嗪能够保持稳定。

现已知道，有两种化合物可以在分析拉莫三嗪或含拉莫三嗪的药物剂型中用作参比标识物。化合物之一是拉莫三嗪可能的降解物，另一种是合成拉莫三嗪期间由副反应产生的可能性杂质。

因此，本发明提供一种用于检测拉莫三嗪或其药物制剂的样品的纯度或降解稳定性的方法，该方法包括，检测所述样品中所存在的选自3-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-5-(4H)-酮和N-[5-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3-基]-2,3-二氯苯甲酰胺的化合物。在本发明的方法中，上述化合物充当参比标识物。

3-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-5-(4H)-酮是式A所示化合物：

式A化合物(化合物A)是拉莫三嗪可能的降解产物，是在药物水解时生成的。所以，式A化合物通过拉莫三嗪在碱性条件下的水解产生。这种水解作用适合发生在拉莫三嗪和碱的水溶液加热回流时。优选的碱是强碱，例如碱金属氢氧化物。尤其优选氢氧化钠。这样的碱性水溶液可在回流条件下加热1至48小时，例如10小时至36小时，优选24小时。

用作参比标识物的另一化合物是新的化合物。因此，本发明提供了一种式B所示N-[5-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3-基]-2,3-二氯苯甲酰胺的化合物：

通过在吡啶中用2,3-二氯苯甲酰氯处理拉莫三嗪可直接制得式B化合物(化合物B)。然而，由于它是由药物合成中的副反应所产生的可能性杂质，所以它也可用作拉莫三嗪的参比标识物。实际上，通过薄层色谱，这种杂质在拉莫三嗪粗品中的水平被控制在最高值为0.5％。进而重结晶这种品质的药物粗品，所得拉莫三嗪符合总杂质不超过2％的商业化生产的纯度水平。

参照例1描述了拉莫三嗪的合成。在合成中作为中间体1.4的2,3-二氯苯甲酰氰化物可以含有至多10％的2,3-二氯苯甲酸酐作为杂质。当用氨基胍碳酸氢盐在硫酸中的溶液处理2,3-二氯苯甲酰氰化物时(参照例1的步骤(d))，生成了加合物(Z)-2-(2,3-二氯苯基)-2-(胍基亚氨基)乙腈(中间体1.5)。随后，酸酐类杂质可以和后一种加合物反应生成(Z)-2-(2,3-二氯苯基)-2-[N’-(2,3-二氯苯甲酰基)胍基亚氨基]乙腈，该产物是化合物B的直接前体。该前体在1-丙醇中经回流环化成化合物B。

本发明还提供制备化合物B的方法，该方法包括：

(ⅰ)在低于35℃的温度下，将2当量的2,3-二氯苯甲酰氯与1当量溶解在吡啶中的拉莫三嗪反应；或

(ⅱ)将化合物(Ⅰ)在1-丙醇中回流环化。

在步骤(ⅱ)中，式(Ⅰ)化合物的制备是通过式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物一起反应：该反应是在无机酸，例如硫酸的存在下进行的。

通过2,3-二氯苯甲酰基氰化物与氨基胍碳酸氢盐的硫酸溶液间的反应，可以制得式(Ⅱ)化合物。

在用作参比标识物时，化合物A和B必须是其适当的纯净体。若需要，如上所得的化合物A和B可以被纯化至所需的纯度级别。所以，本发明上述制备化合物B的方法中包括附加的提纯所得化合物的步骤。