[发明专利]包肠溶衣的胰酶颗粒的制备方法

说明书

本发明涉及一种包肠溶衣胰酶颗粒的制备和压片方法，其中的包肠溶衣胰酶颗粒能在酸性pH条件下保持稳定。

胰酶是从哺乳动物如牛和猪的胰腺中分离得到的一种消化性酶，它具有淀粉酶、蛋白酶和脂肪酶的活性。已知淀粉酶能够治疗胆囊纤维化、胰腺炎和无胰综合症等疾病。由胰腺产生的胰酶释放到pH值接近中性或微碱性的十二指肠中。在这样的pH条件下，释放的胰酶具有活性，因此，在小肠的上段，酶消化食物正常地进行。然而，在需要治疗胰腺机能障碍时，胰酶外源性地给药于病人，胃中的胃环境，也就是在酸和胃蛋白酶存在下，能不可逆地使酶失活。在酸性条件下，这些酶显示正常活性的10％-40％。酸性pH值尤其影响脂肪酶活性。因此，由于胃酸的作用，必须保护口服酶以免失活，从而，当它们经过胃进入到十二指肠时能保持原样。

包肠溶衣是保护酶的最好方法。有两种技术可用于包肠溶衣。第一种技术是众所周知的，包括胰酶与适当的辅料混合、压片得到的混合物，然后在药片上包肠溶衣即得。胰酶经常与其它消化酶组合使用，而不是作为单独成分使用。因此，即使那些其它应该在胃中起作用的消化酶也可包衣，但它们不能充分显示它们的用处。其它的技术公开在U.S.5,260,074和US 5,302,400专利说明书中。它包括：胰酶和合适的辅料、粘合剂以及有机溶剂混合，将混合物颗粒化，压制使成球状颗粒，干燥球状颗粒和在该干燥颗粒上包肠溶衣。特别是，胰酶与US 4,079,125所公开的合适的粘合剂、稳定剂、崩解剂和有机溶剂混合，然后将混合物颗粒化。用Marumerize压制法使颗粒成为珠状，再对此珠状物进行包衣。或者，胰酶粉末与润滑剂混合，用滚压法(roller compaction)、凹压法(concave compaction)或凸压法(convex compaction)把混合物压成球状片，将得到的球片辗碎，过筛，然后在没有有机溶剂的情况下包衣。这种技术的缺点是：颗粒化时应用的溶剂和压制时产生的热量使酶的活性降低。该技术包括许多步骤也使它的效率较低。当包肠溶衣的颗粒压片时，它们必须在压片压力下保持稳定，而且必须微小。这样，由于压片压力的消散，包肠溶衣的颗粒能够成型并且不会变碎。然而，现有技术不能产生细小均匀的颗粒，因此不会产生在酸性条件下和压片时稳定的包肠溶衣颗粒。

因此，尽管用作复合制剂时，即通过无包衣压片或胃溶包衣形成胃肠隔室的片剂，胰酶有许多优点，然而仍然需要开发在单独应用时能在压片压力下保持稳定的包肠溶衣颗粒。我们完成了一种改进的包肠溶衣技术，该技术可确保：胰酶在胃环境中的活性不受影响、肠溶衣颗粒在肠中能迅速溶解和在压片压力下包衣颗粒保持稳定。

一方面，本发明提供一种制备包肠溶衣胰酶颗粒的方法，包括：在低温下使胰酶粉末浮动时，以高速度把包衣溶液喷到该胰酶粉末上，得到精细包衣的胰酶颗粒；如果有必要，在低温下使所得到的精细颗粒浮动时，再以高速度把另一种包衣溶液喷到该颗粒上，产生包衣的胰酶颗粒。其中，第二次的包衣溶液可以与第一次的包衣溶液相同或不相同。

另一方面，本发明提供一种制备胰酶片剂的方法，包括：在低温下使胰酶粉末浮动时以高速度把包衣溶液喷到该胰酶粉末上，得到精细包衣的胰酶颗粒；如果有必要，在低温下使所得到的精细颗粒浮动时，再以高速度把另一种包衣溶液喷到该颗粒上，产生包衣的胰酶颗粒。其中，第二次的包衣溶液可以与第一次的包衣溶液相同或不相同。把占药片总重量5％-80％的包衣颗粒和药学上可接受的辅料混合，然后压片得到的混合物。

本发明的包衣基质包括玉米蛋白质提取物、藻酸钠、藻酸、甲基丙烯酸一甲基丙烯酸乙酯共聚物、紫胶、丙烯酸聚合物(carbomer，羧基乙烯聚合物)、邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素酯、乙酸琥珀酸羟丙甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲酯、羧甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、大豆蛋白质、小麦蛋白质、壳多糖、壳多糖酸(chitinic acid)、琼脂、角叉菜胶、果胶、瓜尔胶、槐树豆胶、黄原胶、凝胶(gellan gum)、阿拉伯树胶和6-12个碳原子的中链脂肪酸。这些物质可单独使用或作为两个或更多物质的混合物使用。包衣基质的用量为所用胰酶总重量的1％-250％，优选50％-180％重量。

本发明中用于包衣的增塑剂包括聚乙二醇、甘油脂肪酸酯、脱水山梨糖脂肪酸酯、丙二醇、甘油、柠檬酸三乙酯、甘油三乙酸酯、鲸蜡醇和硬脂醇。这些物质可单独应用或作为两个或更多物质的混合物应用。增塑剂的用量为所用胰酶总重量的1％-50％，优选5％-30％重量。