[发明专利]含有氢化蓖麻油的长效注射制剂

说明书

相关申请的相交参考

参照1997年12月3日提交的美国临时申请序列号60/067，374。该申请以及此中引用的所有文件和在文件中引用的所有文件均在此通过引用作参考。

本发明的概述

本发明是关于当用氢化蓖麻油及疏水的或水不能混溶的载体制备含有某些治疗药物的注射制剂时我们观察到出人意料的长时间活性。因此，本发明的目标之一就是提供此延长的治疗作用。另一个目的是描述可应用在长效制剂中的治疗药物。再一个目的就是提供可以用于这些制剂中的其它成份。在阅读了下列说明书后，另外的各种目的将显而易见。

本发明的背景

在本发明制剂中使用的治疗药物是本发明相关的医师所熟知的。本发明制剂打算使用的各类治疗药物包括杀虫剂、杀螨剂、杀寄生物药、生长促进剂及油溶性的、非甾体抗炎药(NSAIDS)。在这些类别的治疗药物中，具体类的化合物包括如阿维菌素、密比霉素、nodulisporic acid及它的衍生物、雌激素、孕激素、雄激素、取代的吡啶基甲基衍生物、苯基吡唑及COX-2抑制剂。

阿维菌素和密比霉素类化合物对广泛的体内体外寄生物均是有效的驱肠虫药和抗寄生虫药。属于这些类别的化合物是天然化合物或它们的半合成衍生物。这两类化合物的结构密切相关并且它们都有一个复合的16元大环内酯环，可是密比霉素类在内酯环的13位不含有双糖取代基。Albers-Schonberg等在美国专利4，310，519中公开了天然产物阿维菌素类，并且Chabala等在美国专利4，199，569中公开了22，23-二氢阿维菌素类化合物。关于阿维菌素类的讨论一般包括对它们在人以及动物中的用途的讨论，可见“双氢除虫菌素和阿维菌素”W.C.Campbell编辑，Springer-Verlag，New York(1989)。在Aoki等的美国专利3，950，360中以及在“The MerckIndex”第12版，S.Budavari编辑，Merek&Co.，Inc.Whitehouse Station，New Jersey(1996)中引述的各种参考资料中介绍了天然存在的密比霉素类。在本领域，人们熟知这些类别的化合物的半合成衍生物并且在如美国专利5，077，308、美国专利4，859，657、美国专利4，963，582、美国专利4，855，317、美国专利4，871、719、美国专利4，874，749、美国专利4，427，663、美国专利4，310，519、美国专利4，199，569、美国专利5，055，596、美国专利4，973，711、美国专利4，978，677及美国专利4，920，148中进行了描述。

欧洲专利申请413，538涉及一种含有阿维菌素化合物及甘油三乙酸酯的可注射制剂。欧洲专利申请535，734涉及一种在一种疏水载体如甘油三乙酸酯中含有阿维菌素化合物及氢化蓖麻油的可注射制剂。据说，该两个欧洲专利申请中的制剂对动物都可提供多达42天的有效的抗体内及体外寄生物的作用。这两个申请都没有建议或指出怎样控制所述制剂的成分以便使疗效达到42天以上。

Nodulisporic acid及它的衍生物是一类本领域医师所熟知的杀螨虫、抗寄生物、杀虫及驱肠虫的药物。这些化合物常常用于治疗或预防人及动物感染。例如，在美国专利5，399，582及WO 96/29073中描述了这些化合物。另外，这些化合物可以与其它杀虫剂、杀寄生物药及杀螨剂联合给药。该类联合包括驱肠虫剂，如上面讨论的那些药包括双氢除虫菌素、阿维菌素和emamectin，以及其它药物如噻苯达唑、苯硫氨酯或morantel；苯基吡唑类如氟虫腈；及昆虫生长调节剂如虱螨脲(lufenuron)。本发明也包括此类联合。

通常，为本发明准备了所有类别的杀虫剂。这类杀虫剂的实例之一包括取代的吡啶基甲基衍生物如吡虫啉。例如，在美国专利4，742，060或EP 892，060中描述的这类药物。熟练医师完全可以决定哪一个个体化合物可用于本发明制剂中以便治疗一种特定的昆虫感染。

苯基吡唑是另一类杀虫剂，该类杀虫剂对所有的害虫包括吸血害虫(如动物身上的寄生虫蜱、蚤等)具有优秀的杀虫活性。这类药物是通过作用于无脊椎动物的γ-丁酸受体杀死昆虫。例如，在美国专利号5，567，429、美国专利号5，122，530及EP 295，117中描述的此类药物。熟练医师完全可以决定可用于本发明制剂的个体化合物。