[发明专利]仲氢标记剂及其在磁共振成像中的应用

说明书

本发明涉及磁共振成像(MRI)的方法，特别是涉及非-质子磁共振成像，尤其是I(核自旋)=1/2的核，例如¹³C、¹⁵N和²⁹Si的磁共振成像。

由于磁共振成像不具有侵害性，并且不需将被检测者置于诸如X-线等有潜在危害的辐射环境中，所以，磁共振成像成为对临床医师极具吸引力的诊断技术。

为了获取不同类型组织MR影像之间的有效对比度，人们早已知道将影响造影剂所施予区域或聚集部位驰豫时间的MR造影剂(如，顺磁金属类)施用于研究对象。通过缩短显影核(该核的MR信号用于成像)的驰豫时间，改变了MR信号的强度，于是影像对比度增强。

MR信号强度也依赖于显影核核自旋状态之间的粒子数差异。这由波尔兹曼分布(Boltzmann distribution)控制，并取决于温度和磁场强度。然而，在MR成像中，利用“奥佛好塞效应”(Overhauser effect)也能达到对比度增强的效果，在所述奥佛好塞效应中，所施用的顺磁类物质的电子自旋共振(esr)跃迁与显影核的核自旋系统偶合。奥佛好塞效应(也称为动态核极化)可以显著增加显影核的激发态与基态核自旋态之间的粒子数差异，由此放大MR信号的强度。迄今，公开的大多数奥佛好塞造影剂，是在体内用于影响显影核极化的基团(radicals)。有关在施用造影剂和进行MR信号测量之前在体外将显影核极化的技术的报道极少。

美国专利5617859A(Souza)公开了使用小量、高场极化磁体(如，15T磁体)来极化冷冻材料，然后将其加温后施用于位于成像设备中的研究对象的磁共振成像体系。所用材料可以是水、盐水、氟化烃或惰性气体如He或Xe。由于极化磁体中的磁场强于成像设备内磁场，并且因为极化在低温下进行，所以核自旋态(即，极化)之间粒子数差异的增加就会产生来自极化材料的更强的MR信号。

美国专利5611340A(Souza)，公开了有些相似的MR成像体系。然而，在该文中，液态氢是通过极化磁体进行极化的，然后氢被加热并与氧反应从而生成施用于研究对象的极化水。产生的增强的MR信号将是增强的¹H MR信号。

美国专利5545396A(Albert)公开了一种体内MR成像的方法，其中具有超极化核自旋的惰性气体(如，¹²⁹Xe或³He)被吸入肺中，由此产生其空间分布的表象(representation)。Albert还在“磁共振杂志(J.Mag.Res.)”1996:Blll,204-207中报道了使用超极化的¹²⁹Xe进行的人体口腔MR成像。

在MR研究(如MR成像)中使用超极化的MR造影剂较传统的MR技术具有先进性，因为与MR信号强度成正比的核极化基本上不依赖于MR设备内的磁场强度。目前，在MR成像设备中可获得的最高场强度约为8T，而临床MR成像设备可利用的场强度约为0.2～1.5T。对于大空腔高场强度磁体而言，需要超导磁体和复合磁体构造，而这些是很昂贵的。使用超极化造影剂，由于场强度不那么严格，所以可能在从地场(40-50μT)至可达到的最高场强度的所有磁场中进行成像。然而，使用太高的场强度没有特别的益处，因为来自患者的噪音开始超出电噪音(通常，在场强度时显影核的共振频率为1～20MHz)，因此超极化造影剂的使用带来了使用低成本、低场强度磁体获取高性能影像的可能性。

本发明建立在样本MRI方法的基础上，依赖于选定的MR显像剂中的非氢、I≠0显影核(如，¹³C、¹⁵N和²⁹Si核)在体外核极化，显影剂通过所述显像剂的前体与仲氢浓缩的氢气进行反应来得到。

这样，本发明一方面是提供对样本进行磁共振研究的方法，所述样本优选为人或非人动物机体(如，哺乳动物、爬行动物或禽机体)，所述方法包括：

(ⅰ)仲氢浓缩的氢(para-hydrogen enriched hydrogen)与含有非¹H非-零核自旋的核的可氢化的MR显像剂前体进行反应，产生氢化的MR显像剂；

(ⅱ)将所述氢化的MR显像剂施用于所述样本；

(ⅲ)将所述样本暴露于选定的以激发所述氢化的MR显像剂中的所述非-零核自旋核发生核自旋跃迁的频率的照射中；

(ⅳ)检测来自所述样本的所述非零核自旋核的磁共振信号；

(ⅵ)任选地，由所述检测到的信号生成影像或生物功能数据或动态流动数据(dynamic flow data)。