[发明专利]2型T辅助细胞介导的免疫病的治疗

说明书

本发明涉及维生素A类拮抗剂(包含具有选择性视黄酸受体(RAR)拮抗活性、维生素A类X受体(RXR)拮抗活性或混合的RAR-RXR拮抗活性的维生素A类)在制备用于治疗2型T辅助细胞(Th2)介导的免疫病(例如免疫球蛋白E(IgE)介导的变应性疾病)的药剂方面的应用，还涉及所述活性物质在治疗这类疾病方面的应用。

维生素A类是一类在结构上与维生素A相关的化合物，它们包括天然化合物和合成化合物。已发现维生素A类在临床上适用于治疗皮肤病和肿瘤病。

人们认为维生素A类的活性是由核维生素A类受体RARα、β、γ和RXRα、β、γ介导的，所述受体属于类固醇、甲状腺激素、维生素D、过氧化物酶体增殖物活化的受体[Pfahl等，维生素和激素(Vitamins andHormones)49,327-382(1994)]的总科。具有受体兴奋活性的维生素A类结合并活化受体，但具有受体拮抗活性的维生素A类结合受体却不活化它们。

实验证实了：具有维生素A类受体兴奋活性的维生素A类不但在治疗皮肤病和肿瘤病的模型系统中有活性，而且在治疗免疫病的模型中有活性。具有维生素A类受体兴奋活性的维生素A类分别在治疗佐剂性关节炎[Brinckerhoff等，科学(Science)221,756～758(1983)]和实验变态反应性脑脊髓炎[Massacesi等，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)88,1331～1337(1991)；Racke等，免疫学杂志(J.Immunol.)154,450～458(1995)]、类风湿性关节炎和多发性硬化的动物模型中有活性。认为这两类病属于Th1介导的、细胞介导的免疫病。

实验上，具有维生素A类受体拮抗活性的维生素A类(维生素A类拮抗剂)能有效地对抗具有维生素A类受体兴奋活性的维生素A类(维生素A类兴奋剂)的很多特性，例如细胞增殖的抑制、细胞分比的诱导、编程性细胞死亡的诱导和血管发生的抑制[Bollag等，国际癌杂志(Int.J.Cancer)70,470～472(1997)]。维生素A类拮抗剂还抑制维生素A类兴奋剂的毒性副作用，例如维生素A过多综合征和畸形发生的迹象和症状[Standeven等，毒物学与应用药理学(Toxicol.Appl.Pharmacol.)138,169～175(1996)；Eckhardt和Schmitt,毒物学通讯(Toxicol.Letters)70,299～308(1994)]。因此，它们可能在临床上适用于预防或治疗由维生素A类兴奋剂引起的副作用。

已提议将维生素A类拮抗剂临床用于预防和治疗维生素A类引起的毒性和副作用、尤其是所谓的维生素A过多综合征。还提议将维生素A类拮抗剂与维生素A类受体兴奋剂或其它核受体兴奋剂组合用于预防和治疗肿瘤发生前的损伤或肿瘤损伤、玻璃体视网膜病和视网膜脱离。此外，维生素A类拮抗剂可作为单一作用剂(基于它们的抗增殖效果)用于治疗某些对维生素A类受体兴奋剂不敏感的肿瘤[WO97/09297]。

现在首次很意外地发现了维生素A类拮抗剂能有效地治疗2型T辅助细胞(Th2)介导的免疫病，例如免疫球蛋白E(IgE)介导的变应性疾病或者由Th2相关的细胞因子介导的疾病。

在本发明范围内，术语“维生素A类拮抗剂”被用于表示具有RAR、RXR或混合的RAR-RXR拮抗活性的维生素A类或化合物。它包括具有受体中性拮抗活性的化合物(中性拮抗剂)、受体反向激动活性的化合物(反向激动剂)和负激素活性的化合物(负激素)[Klein等，生物学与化学杂志(J.Biol.Chem.)271,22692～22696(1996)]。

在本发明范围内，术语“维生素A类拮抗剂”包括下列结构式的化合物a)下列各式的RARα-拮抗剂

其中，R¹是C_5-10烷基，R²和R³彼此独立地是氢或氟；这些化合物被描述于美国专利No.5 391 766和药物化学杂志(J.Med.Chem.)1997,40,2445中；b)下列各式的RARα、β拮抗剂

其中，R⁴是金刚烷基(diamantyl)，X是O或NH,R⁵是苯基或苄基，以及