[发明专利]用含羟基柠檬酸、肉碱和丙酮酸促进剂的组合物促进体重和脂肪降低的方法

说明书

发明领域

本发明涉及促进脂肪降低的方法。更具体地讲，本发明涉及羟基柠檬酸、肉碱和增加草酰乙酸线粒体合成的化合物的共同使用。

发明背景

羟基柠檬酸(HCA)和肉碱的联合已被推荐为饮食辅助剂，这是基于人们推测的其促进游离脂肪酸(FFAs)转运进入肝脏线粒体(脂肪酸氧化的主要位点)的能力(McCarty，M.，Med.Hypoth.42：215-225，1994；McCarty，M.，Med.Hypoth.45：247-254，1995)。据信此转运步骤限速肝脏的生酮作用(McGarry等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.72：4385-4388，1975；McGarry等，Annu.Rev.Biochem.49：395-420，1980)。

更具体地讲，通过肉碱棕榈酰基转移酶I(CPT)，细胞质脂肪酰基辅酶A向脂肪酰基肉碱的转变是脂肪酸转运进入线粒体并因而是脂肪酸被氧化的生酮作用的必由之路(McGarry等，见上)。在藤黄属果实中发现的主要的酸，HCA通过抑制丙二酰单酰辅酶A将对CPT的抑制解除，该辅酶是此酶的关键变构抑制剂。肉碱是CPT活性的基本辅因子，且此酶的普通非禁食肝细胞水平似乎是亚饱和，于是当CPT被活化时，额外肉碱的提供加速了肝脏生酮作用。

虽然生酮作用的过程同时降低了烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)和黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)，但是即使当肝细胞代谢以低速产生ADP时生酮作用也可以高速进行。Berry等(Eur.J.Biochem.，131：205-214，1983)建议在生酮作用期间，高能量电子进入呼吸链比肝细胞产生ADP的速度更快，导致电子供过于求和增加的电子化学质子梯度。在这些环境中，以辅酶Q(CoQ)的水平进入此链的电子(通过FAD依赖性酰基辅酶A脱氢酶反应)可以“推进”呼吸链至NAD脱氢酶，将它们转变为NAD+。然后，这些电子可以通过苹果酸/门冬氨酸穿梭转运至胞质溶胶，并在胞质溶胶中还原NAD+或NAD(P)后，可通过甘油-3-磷酸酯穿梭以CoQ的水平再进入线粒体呼吸链。

在此循环中“逆电子转运”由线粒体内膜的电化学质子梯度驱动，其由于或者通过线粒体ATP合成酶ATP向ADP的转变减小。此循环进行两个循环后，电化学质子梯度减小到了足够小的程度，能使电子从CoQ至氧通过呼吸链，而不伴随任何的ATP合成。或者，由此两个循环产生的两个ADP能使从CoQ至氧伴随转运这些电子。此机理将有效地解释在生酮作用期间从FADH₂向氧的电子转运，于是导致连续的脂肪酸氧化和随后的脂肪减少。

还已知丙酮酸显示了脂肪减少促进效果(Stanko等，Metabolism35：182-186，1986；Stanko等，J.Animal Sci.67：1272-1278，1989；Cortez等，Am.J.Clin.Nutr.53：847-853，1991；Stanko等，J.Clin.Nutr.55：771-776，1992；Stanko等，Am.J.Clin.Nutr.56：530-635，1992；Stanko等，Int.J.Obesity 20：925-930，1996)。

对促进体重和脂肪减少的方法的要求由来已久。本发明提供了此方法。

发明概述

本发明的一个实施方案是在有此需要的个体中促进体重和脂肪减少的方法，其包括每天给此个体共同使用促进体重和脂肪减少有效量的羟基柠檬酸、肉碱和促进草酰乙酸在线粒体内快速产生或引起丙酮酸内源性产生的试剂。优选羟基柠檬酸的有效量是约1至10g。更优选羟基柠檬酸的有效量是约1至5g。优选肉碱的有效量是约100至1000毫克。更优选肉碱的有效量是约100至500毫克。该试剂(除生物素外)的有效量为约1至100克是有利的。更有利的是该试剂(出生物素外)的有效量为约1至25克。在此优选实施方案的一个方面，促进草酰乙酸线粒体内快速产生的试剂是丙酮酸、乳酸、天门冬氨酸、丝氨酸或甘氨酸。优选促进丙酮酸内源性产生的试剂是甲福明或生物素。优选生物素的量是约5毫克至50毫克。甲福明的量为约1毫克至3毫克是有利的。该方法还可以包括使用促进每天体重和脂肪减少有效量的铬如三吡啶甲酸铬。优选此有效量是约400-1000微克。更优选此有效量为约600微克。