[发明专利]玻连蛋白受体拮抗剂

说明书

                      本发明的技术领域

本发明涉及能抑制玻连蛋白受体并且可用于治疗炎症、癌症和心血管疾病例如动脉粥样硬化和再狭窄、以及其中骨吸收是致病因素的疾病例如骨质疏松的药物活性化合物。

                      本发明的背景技术

整联蛋白是细胞粘着受体的超家族，所述细胞粘着受体是在各种细胞中表达的跨膜糖蛋白。这些细胞表面粘着受体包括gpIIb/IIIa(血纤蛋白原受体)和α_Vβ₃(玻连蛋白受体)。血纤蛋白原受体gpIIb/IIIa是在血小板表面上表达的，并且介导血小板聚集和止血凝块在出血伤口处的形成。Philips等人，《血液》(Blood)，1988，71，831。玻连蛋白受体α_Vβ₃在包括内皮细胞、平滑肌细胞、破骨细胞和肿瘤细胞在内的多种细胞中表达，因此具有多种功能。在破骨细胞的细胞膜上表达的α_Vβ₃受体介导破骨细胞与骨基质的粘着，而这种粘着是骨吸收过程中的关键步骤。Ross等人，《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.)，1987，262，7703。特征是发生高度骨吸收的疾病是骨质疏松。在人主动脉平滑肌细胞中表达的α_Vβ₃受体介导这些细胞向新内膜中的迁移，这种迁移过程可导致经皮冠状血管成形术后发生再狭窄。Brown等人，《心血管研究》(Cardiovascular Res.)，1994，28，1815。此外，Brooks等人在《细胞》(Cell)，1994，79，1157中提出，α_Vβ₃拮抗剂能通过诱导新生成的血管程序化死亡而促进肿瘤消退。因此，能阻断玻连蛋白受体的活性剂可用于治疗疾病例如骨质疏松、再狭窄和癌症。

现在已知玻连蛋白受体是指三种不同的整联蛋白，即α_Vβ₁、α_Vβ₃和α_Vβ₅。Horton等人，《国际实验病理学杂志》(Int.J.Exp.Pathol.)，1990，71，741。α_Vβ₁结合纤连蛋白和玻连蛋白。α_Vβ₃结合包括血纤蛋白、血纤蛋白原、层粘连蛋白、血小板反应蛋白、玻连蛋白、冯维勒布兰德氏(von Willebrand’s)因子、骨桥蛋白和骨唾液蛋白I在内的多种配体。α_Vβ₅结合玻连蛋白。玻连蛋白受体α_Vβ₅已被证明参与包括微血管内皮细胞在内的多种细胞的细胞粘着(Davis等人，《细胞生物学杂志》(J.Cell.Biol.)，1993，51，206)，其在血管生成中的作用已被证实。Brooks等人，《科学》(Science)，1994，264，569。这种整联蛋白在人伤口成颗粒组织中的血管上表达，但是不在正常皮肤中的血管上表达。

已知玻连蛋白受体结合含有三肽Arg-Gly-Asp(或RGD)基序的骨基质蛋白。因此，Horton等人在《实验细胞研究》(Exp.Cell Res.)，1991，195，368中指出，含有RGD的肽和抗玻连蛋白受体抗体(23C6)能抑制牙质吸收和破骨细胞导致的细胞展开。此外，Sato等人在《细胞生物学杂志》(J.Cell Biol.)，1990，111，1713中公开，含有RGD序列的蛇毒肽—锯鳞血抑肽在组织培养中是骨吸收的有效抑制剂，并抑制破骨细胞与骨的粘着。

现在已经发现，一些化合物是α_Vβ₃和α_Vβ₅受体的有效抑制剂。尤其是，已经发现，这类化合物对玻连蛋白受体的抑制作用比对血纤蛋白原受体的抑制作用要强。

                         发明简述

本发明包括如下所述的式(I)化合物，所述化合物具有抑制玻连蛋白受体的药理活性，并可用于治疗炎症、癌症和心血管疾病例如动脉粥样硬化和再狭窄、以及其中骨吸收是致病因素的疾病例如骨质疏松。

本发明还涉及含有式(I)化合物和可药用载体的药物组合物。