[发明专利]作为PDEIV和TNF抑制剂的喹啉衍生物

说明书

发明领域

本发明涉及新颖的喹啉及其制剂以及作为药物的用途。

发明背景

日本专利公报2-184673公开了喹啉磺酰胺类药剂。

US-A-4910193公开了作为适合于治疗5-羟色胺诱导的肠胃紊乱药物的喹啉磺酰胺类药剂，其中磺酰胺中的氮被各种桥连的饱和环系统取代。

US-A-4857301和US-A-5340811公开了分别作为支气管扩张药和抗过敏化合物治疗哮喘的喹啉磺酰胺类药剂。

Trecourt等，在J.Het.Chem.(1995)32 1261中描述了对于吡啶并咔唑合成作为中间体的5-芳基喹啉的制备方法，Trecourt等，在Syn.Commum.(1995)25 4011中描述了对于吲哚并喹啉合成作为中间体的5-苯基喹啉。

由Khalil等，在J.Indian Chem.Soc.(1987)LXIV 42和ibid(1990)67 821中描述了具有抗菌活性的5-杂芳基喹啉和5-杂环基喹啉。

Bayer的系列专利(包括US-A-5304563，EP-A-0582908和EP-A-0545170)公开了作为脂氧合酶抑制剂的2-取代喹啉，包括5-芳基喹啉。

磷酸二酯酶(PDE)和肿瘤坏死因子(TNF)、它们的作用方式及其抑制剂的治疗用途描述于WO-A-9636595、WO-A-9636596和WO-A-9636611中，作为参考在此引入其内容，在这些文献中公开了具有作为PDE和TNF抑制剂用途的磺酰胺。

已知某些喹啉没有相关的治疗活性，包括5，5’-双(8-甲氧基喹啉)，5，5’-双(8-甲氧基喹哪啶)，1-(8-乙氧基-5-喹啉基)-3，4-二氢异喹啉，1-(8-乙氧基-5-喹啉基)异喹啉，2-(8-乙氧基-5-喹啉基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，8-异丙氧基-5-(1-萘基)喹啉，5-甲氧基-8-苯基喹啉，5-甲氧基-8-[2-(t-丁基羰基氨基)苯基]喹啉和5-甲氧基-8-[2-(t-丁基羰基氨基)-5-甲氧基苯基]喹啉。参见Chem.Abs.(1962)57(9)：11159e；Chem.Abs.(化学文摘)(1963)59(6)：6364e；Beugelmans & Bios-Chaussy，J.Org.Chem.(1991)56：2518-2522；和Trècourt et al，J.Heterocyclic Chem.(杂环化学杂志)(1995)32：1261。

本发明概述

本发明基于发现了新颖化合物，所述化合物例如通过抑制肿瘤坏死因子和/或通过抑制磷酸二酯酶IV能用于治疗例如与介导细胞活性的蛋白质有关的疾病，根据本发明，新颖的化合物是式(i)化合物和其药用盐：

R₁代表C_1-6烷氧基(烷基部分任选被一个或多个卤素取代)，OH或硫烷基；

R₂，R₃和R₄可以相同或不同，代表H，OR₁₁，COR₇，CN，CO₂R₈，C(＝NOR₇)R₇，烷基-C(＝NOR₇)R₇，卤素，CF₃，CONR₁₂R₁₃，NR₉R₁₀或R₇；

R₅代表卤素，芳烷基，杂芳烷基，杂环烷基，烷基，羟基，烷氧基，CO₂R₈，SO₂NR₁₂R₁₃，CONR₁₂R₁₃，CN，NR₉R₁₀，COR₁₁或S(O)_nR₁₁；

R₇代表H，烷基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环基，芳烷基，杂芳烷基或杂环烷基，其中的任何一个基团可以任选被R₁₆在任何位置取代；

R₈代表H，烷基，芳烷基，杂芳烷基或杂环烷基；