[发明专利]具有抗增殖活性的查耳酮类化合物

说明书

本发明涉及某些具有与天然的和合成的查耳酮类相关的结构的新的一类化合物，以及这些化合物的制备方法及其药学用途。

化合物1，3-二苯基-2-丙烯-1-酮的俗名是“查耳酮”。很多天然黄酮类具有与查耳酮相同的结构特征，并通称为“查耳酮类”。最近表明，某些包括分类为查耳酮类的黄酮类具有抗癌活性(CancerResearch，48，5754，1988)，并对一些肿瘤有化学预防活性(J.Nat.Prod.，53，23，1990)。

具体地讲，已表明五羟黄酮(在植物中发现的普遍存在的黄酮类)作用于人白血病细胞(Br.J.of Haematology，75，489，1990)和其它细胞系(Br.J.Cancer，62，94，942，1990；Int.J.Cancer，46，112，1990；Gynecologic Oncology，45，13，1992)的增殖，并与常用的抑制细菌药物具有协同作用。

此外，一些天然或合成的查耳酮类描述于国际专利公布号WO91/17749和WO96/19209(Baylor College of Medicine)，已证明它们对多种不同的细胞系具有显著的抗增殖活性。

虽然，黄酮类和查耳酮类抗增殖活性的机制尚不清楚，但是据信与这些化合物和II型雌激素受体相互作用有关。

这些多元酚物质的体内作用当然更复杂。所有这些化合物一般具有的特征为在体内几乎完全不溶于水、与酚类的快速代谢相联系的非常差的生物利用度和对脂类和蛋白质显著的亲和性。

令人惊奇的是，现在发现某些新的查耳酮类、查耳酮衍生物和查耳酮类似物，特别是其中苯环的3位被取代或被含一个或多个杂原子的环代替的上述化合物，对敏感的癌性细胞和对常用化疗药物包括最新一代抗肿瘤剂紫杉醇和docetaxel有抗性的细胞具有更大的抗增殖活性。

因此，本发明的一方面提供了通式(A)化合物

其中：

Ar表示苯基，该苯基可以是未被取代或被一个、两个或三个独立地选自氯、溴、氟、甲氧基、硝基、三氟甲基、C₁-C₄低级烷基(优选甲基)、-NMe₂、-NEt₂、-SCH₃、-NHCOCH₃的取代基取代；或表示2-噻吩基；2-呋喃基；3-吡啶基；4-吡啶基或3-吲哚基；

R表示-OCH₂R₁，其中R₁选自-CH＝CMe₂、-CMe＝CH₂、-C≡CH；条件是当Ar表示苯基时，R不是3-甲基-2-丁烯基。

在此类化合物中，优选Ar为未被取代的苯基、3-吡啶基、4-吡啶基和3-吲哚基。特别优选其中R表示-OCH₂-CH＝CMe₂、-OCH₂-CMe＝CH₂或-OCH₂-C≡CH的化合物。

可以用药学上适用的酸如盐酸和磷酸使含碱性氨基官能团的式(A)化合物转变为酸加成盐，这些盐包括在本发明中。

本发明还包括应用式(A)化合物治疗和预防肿瘤，特别是子宫、卵巢和乳腺肿瘤，以及治疗和预防绝经紊乱和骨质疏松。本发明还包括含有一个或多个式(A)化合物和一种或多种药用赋形剂的药物组合物。

体外试验结果表明，本发明的化合物对II型雌激素受体具有显著的亲和性，并是酪氨酸激酶的抑制剂。它们还能抑制P-170蛋白质泵的活性，该泵在肿瘤细胞中调节MDR，它们还能以相同的比例拮抗激素依赖性和抗药物肿瘤细胞的增殖。

式(A)化合物的作用机制很可能不同于结构上相关的先有技术化合物(包括天然查耳酮类)，因为它们能完全抑制蛋白质P-170。为此，本发明的化合物显示出比先有技术中已知的其他产物更显著的活性，无论是体外还是体内。

一些化合物对II型受体的亲和性和对卵巢肿瘤细胞的抗增殖活性见表1。