[发明专利]抗炎甾类化合物在治疗慢性感染性肠道疾病中的应用

说明书

本发明涉及治疗剂在制备治疗感染性肠道疾病的药物中的应用。

溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩氏病是以病因学不明的炎症为特征的慢性肠道疾病，也称为感染性肠道疾病(IBD)。环境、遗传和免疫学因素被认为与这些疾病的病因学有关。克罗恩氏病由于经常累及回肠末端因而也被称为区域肠炎。UC最常累及降结肠和乙状结肠。

这些疾病以恶化和缓解为特点，克罗恩氏病中的炎症在正常肠道未累及区域和患病区域之间是间断的、透壁的，所述透壁是指涉及从粘膜到浆膜的肠道组织的全层。由于炎症过程是透壁的，故非相邻肠袢可以互相粘连和发展成块、瘘或梗阻。增厚的肠壁中的炎性浸润包含淋巴细胞、巨噬细胞、中性粒细胞以及在大约半数病例中含有风湿性肉芽肿。UC的上皮通常被中性粒细胞侵润并抑制炎症扩散。患有溃疡性结肠炎的病人患结肠癌的危险性增加，其最初表现是直肠出血、腹泻、紧急、发热、体重减轻和有时腹痛。

现行的治疗包括使用可引起广泛副作用的甾类化合物、免疫抑制剂和氨基水杨酸类。迄今，甾类化合物不仅在减少活动性炎症方面具有最好的全身(遍及)效果，而且具有最明显的副作用。

糖皮质激素的有益效果主要是有助于它们的抗炎活动，该抗炎活动表现为减少前炎性细胞因子的产生和活性，减少了A2磷脂酶、5-脂氧酶和环氧酶的产生，因此抑制花生烯酸级联反应和阻止前列腺素和白三烯的生成。此外，糖皮质激素具有一些非特异性抗炎作用。

然而，抗炎甾类化合物的应用并非没有危险。长期使用这些化合物常常导致全身副作用。主要副作用之一是抑制下丘脑垂体-肾上腺轴，从而导致对应激反应无能。因此，优选将之用于局部治疗结肠的病变部分。这样，就需要开发药物组合物以避免全身副作用。

本发明的主要目的是提供用于局部治疗IBD而没有副作用危险的药物组合物。

因此，本发明涉及通式I的化合物：

其中，X是H和卤素之一；

Y是H(OH)、H(O(C_1-6)酰基)和O之一；

R₁是H、CH₃和卤素之一；

R₂是(C_1-4)烷基；

R₃是H、O((C_1-6)酰基)、O((C_1-6)烷基)和CH₃之一；

R₄是H或(C_1-4)烷基而C₁-C₂和C₆-C₇是饱和或不饱和键。

用于制备治疗慢性感染性肠道疾病的药物。

术语酰基是指是由含有1-6碳原子的有机羧酸衍生的酰基基团，如下标(C_1-6)所指示的那样。在烷基基团中碳原子的数目通过下标(C_1-4)或(C_1-6)指示。

美国专利3,947,478公开了烷基化的3，20-二酮-δ-4甾类化合物。该专利描述了这些化合物的制备方法，在此将其全部内容引入参考。这些化合物被描述具有抗感染性皮肤病效用。此外，美国专利4,686,214描述了同样化合物的眼科应用。

特别优选式I化合物，其中X是H，Y是H(OH)，R₁是H，R₂、R₃和R₄是CH₃，C₁-C₂是双键和C₆-C₇是单键。该化合物称为利美索龙。

利美索龙是一种非卤化糖皮质激素，已表明在纤维蛋白诱导的家兔单关节性关节炎中，它抑制关节肿胀且在局部给药后很少有系统副作用(临床药理学杂志(J.Clin.Pharm.)(1990)30，476-679)。一旦出现在血流中，它被快速代谢和排泄。

该化合物在水性介质中溶解度极低。口服毒理学实验表明，该化合物口服后极少吸收，大量没有变化的甾类化合物随粪便排出。

不仅如此，该化合物对肠道疾病区域的作用比得上地塞米松。

依赖于给药途径和所用的制剂，该化合物有长的平均滞留时间。它们有非常显著的抗炎作用和长持续时间的有益效果。

本发明化合物可用作改善哺乳动物感染性肠道疾病炎症的药物。本发明化合物更优选地用于治疗溃疡性结肠炎，哺乳动物更优选地是人类。