[发明专利]低分子量肝素预防和治疗中枢神经系统创伤的应用

说明书

本发明涉及低分子量肝素预防和治疗中枢神经系统创伤，特别是脊柱、颅或颅-脊柱创伤的应用。

本发明还涉及低分子量肝素在制备用于预防和治疗中枢神经系统创伤，特别是脊柱、颅或颅-脊柱创伤的药物方面的应用。

标准肝素是平均分子量为12000～15000Dalton，分离自牛、羊和猪的肠粘膜的磺化多糖。在临床上肝素用来预防和治疗血栓栓塞性疾病，但有时会引起出血。

十余年来，肝素逐渐被低分子量肝素所替代，它不再呈现或者仅在很低程度上呈现出血的缺点，而且每天只须注射一次，不象标准肝素那样一天注射2～3次。这种低分子量肝素具体是由肝素分级、控制解聚或化学合成制备的。其抗Xa活性/抗IIa活性之比大于2。

现已发现，低分子量肝素降低中枢神经系统创伤，特别是脊柱、颅或颅-脊柱创伤的严重程度。

中枢神经系统创伤(SNC创伤或神经创伤)涉及脑创伤(大脑创伤)和脊髓创伤(髓创伤)。这些都是中枢神经系统受冲击的结果(汽车、摩托车车祸、滑雪、游泳事故等)，经常但不是总是伴随着骨折。这些创伤的后果是神经系统的疾病，比如癫痫、意识衰退、运动障碍、记忆缺失、攻击性和心理感情缺乏。

按照本发明，优选使用平均分子量为1000～10000Dalton，特别是1500～6000Dalton，更特别是4000～5000Dalton的低分子量肝素。

它们可以由肝素经过不同的方法来制备：

借助于溶剂分级(FR2440376、US4692435)，

在阴离子树脂上分级(FR2453875)，

凝胶过滤(Barrowcliffe，Thromb.Res.12，27-36(1977))，

亲和力色谱(US4401758)，

借助于化学试剂控制解聚：亚硝酸(EP-14184、EP-37319、EP-76279、EP-623629、FR-2503714、US-4804652、WO-813276)、由肝素酯进行β-消除反应(EP-40144、US-5389618)、高碘酸盐(EP-287477)、硼氢化钠(EP-347588、EP-380943)、抗坏血酸(US-4533549)、过氧化氢(US-4629699、US-4791195)、由肝素季铵盐得到的氢氧化季铵(US-4981955)、碱金属氢氧化物(EP-380943、EP-347588)或者借助酶(EP64452、US-4396762、EP-244235、EP-244236、US-4826827、US-3766167)、借助于辐射(EP-269981)。

某些也可以通过化学合成制备(US-4801583、US-4818816、EP-165134、EP-84999、FR-2535306)。

在这些低分子量肝素当中，更具体可以举出由Rhone-Poulenc Rorer公司商品化的依诺肝素(DCI)、Sanofi公司商品化的那屈肝素(DCI)、Opocrin-Alfa公司商品化的帕肝素(DCI)、Knoll公司商品化的瑞维肝素(DCI)、Kabi Pharmacia公司商品化的达肝素(DCI)、Novo Nordisk公司商品化的亭扎肝素(DCI)、Organon公司商品化的Danaparine(DCI)、Wyeth Ayerst公司商品化的阿地肝素(DCI)、Sandoz公司商品化的舍托肝素(DCI)和正在研究中的产品，如Sanofi-Choay公司的CY-222[见Tromb.Haemostasis，58(1)，553(1987)]、Sanofi-Organon公司的SR90107/ORG31540[见Thrombosis and Haemostasis，74，1468-1473(1995)]。

低分子量肝素优选由在其一端具有2-O-磺基-4-enopyrano-suronique酸的低聚糖构成。

低分子量肝素特别优选借助碱如碳酸钠通过解聚肝素的酯得到。