[发明专利]3－烯基头孢烯化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及在反应系统中产生不稳定中间体，与此同时使之进行反应一步制备稳定的3-烯基头孢烯化合物的技术。得到的3-烯基头孢烯化合物作为例如最新抗生剂要项第9版，酒井克治著，P.83中记载的抗菌谱广的有效抗菌剂——头孢呋辛的中间体是有用的(特公昭63-20435号)。

背景技术

作为3-烯基头孢烯化合物的制备方法，例如以3-乙烯基头孢烯化合物为例，一般的方法是如特公昭63-20435号、特开昭61-263990号等所述，以3-氯甲基头孢烯衍生物或3-羟甲基头孢烯衍生物为原料，通过甲醛进行维悌希(ビツテイヒ)反应。在这些方法中，一般得到广泛利用的是：在1容器中进行反应产生鏻盐，一旦将鏻盐分离后再进行内鎓化、与甲醛进行反应。这一系列维悌希反应中，作为中间体的碘体、鏻盐、鎓类各化合物多是不稳定的，因此得不到令人满意的收率。实际上，在上述特公昭63-20435号或特开昭61-263990号的反应中，由于对鏻盐进行分离，因而存在操作复杂而且总收率低的问题(特公昭63-20435号的反应总收率为65％，特开昭61-263990号的反应总收率为52％。另外，由于反应收率低，在实际的制备中存在上述化合物分解产生副产物等多种问题。因此，期望能有一种工业上的反应步骤尽可能少而且不稳定中间体滞留时间短的优良反应。特开昭61-263990号的方法

另外，3-乙烯基头孢烯化合物如Tetrahedronletters(テトテヘドロンレタ-ズ)，1992，33，7029或J.Org.Chem.，1994，59，4956所述，对于丙二烯基(アレニル)β-内酰胺基类化合物可以通过氯化铜/乙烯基三丁基锡或乙烯基赤铜进行反应，这时在任何一种场合下都需要使用大量铜盐，从环境问题的角度考虑在工业实用性上存在相当大的问题。另外，在这些反应中所使用的丙二烯基β-内酰胺基类化合物是不稳定的化合物，在大规模反应中存在处理方面的问题。

另外，已有报告指出了通过使用3-三氟甲烷磺酰氧头孢烯化合物或3-氟磺酰氧头孢烯化合物以及有机锡化合物/钯催化剂的偶合反应或与乙烯基赤铜的反应制备3-乙烯基头孢烯化合物的方法。(Tetrahedron letters，1988，29，Tetra hedron letters，1990，31，3389，6043，Tetra hedron letters，1991，32，4073，Journal of Organicchemistry，1990，55，5833)。

但是在这些制备方法中，在合成原料时不得不使用工业上难于处理的三氟甲烷磺酸酐或氟代磺酸酐来制备3-三氟甲烷磺酰氧头孢烯化合物或氟甲烷磺酰氧头孢烯化合物，很难实现工业实用化。另外，在这些反应中必须使用昂贵的钯催化剂或等当量以上的铜试剂，在实用化方面存在种种问题。

虽然上述现有技术不仅适用于3-乙烯基头孢烯化合物的制备，而且适用于3-烯基头孢烯化合物的制备，但其本质的问题至今尚未解决。

本发明的课题在于提供一种以3-氯甲基头孢烯化合物为原料，使之同时与碘试剂、碱金属氢氧化物或碳酸盐、芳基膦及醛作用，缩短不稳定中间体在体系中的滞留时间，可以直接通过一步简便操作制备3-烯基头孢烯化合物，而且收率高的新型技术。

发明描述

本发明涉及3-烯基头孢烯化合物的制备方法，其特征在于对通式(1)所表示的3-氯甲基头孢烯化合物使之与碘试剂、碱金属氢氧化物或碳酸盐、芳基膦及通式(2)所表示的醛同时发生反应，一步制得通式(3)所表示的3-烯基头孢烯化合物。(式中R¹表示氢原子、卤素原子、氨基、被保护的氨基或Ar-CH＝N-基、Ar表示可以带取代基的芳基。R²表示氢原子、卤素原子、低级烷氧基、低级酰基、低级烷基、以羟基或被保护的羟基作为取代基的低级烷基、羟基、或被保护的羟基。R³表示氢原子或羧酸保护基。)