[发明专利]芳族磺酸盐

说明书

本发明涉及化合物反-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯〔2，3：6，7〕多塞平〔4，5-c〕吡咯(trans-5-chloro-2，3，3a，12b-tetrahydro-2-methyl-1H-dibenz[2，3：6，7]oxepino[4，5-c]pyrrole)和成盐剂的盐。

这类盐是已知的。因此，例如上述化合物的马来酸盐(Org 5222)及其制备已被描述于US4,145,434中，该文献的公开内容并入本文作参考。

该化合物被描述成具有CNS抑制活性以及抗组胺活性和抗5-羟色胺活性。

De Boer等综述了反-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯〔2，3：6，7〕多塞平〔4，5-c〕吡咯在人志愿者和精神分裂症患者中的药理分布、它的动力学和代谢，以及第一安全性和效率研究(未来的药物(Drugs of the Future)1993，18(12)，1117～1123)。已证实Org5222即反-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯〔2，3：6，7〕多塞平〔4，5-c〕吡咯(Z)-2-丁烯二酸盐(1∶1)是一种很有效的多巴胺和5-羟色胺拮抗剂以及具有潜在的抑制精神活性的抗组胺剂。

鉴于该化合物的效用，希望将它掺入各种药物组合物，特别是那些有利地给患有精神障碍的病人施用的组合物。由于他们的疾病性质各不相同，这些病人经常拒绝服药，或者仅仅例如由于无情感而忘记服药。有鉴于此，特别需要例如上述化合物以缓释型制剂的形式被施用，所述缓释型制剂即是含一定剂量药物的药物组合物，它足以长时间(例如数周)施用，并且通过持续释放，它将履行其对中枢神经系统所需的功能。

然而，这类已知化合物不很适用于这样的缓释型制剂。对这种用途的主要要求是该化合物是晶体(否则该化合物将是亚稳的，由于是亚稳态，就不能预测在一定的时间点生物需要的化合物量是多少)并且它应具有低水溶性。后者对于达到所需的持续释放是重要的。例如，所述马来酸盐(即(Z)-2-丁烯二酸盐，Org 5222)(它是晶体)具有3mg/ml(21℃)的溶解度，这意味着还将有更高的剂量(用于控制的持续释放)被直接撮入病人的血液。游离的碱(Org 33254)具有小于0.1mg/ml的较低溶解度，但它是不稳定的。双羟萘酸盐(Org 33388)是无定形的，半双羟萘酸盐(hemipamoate)(Org 39058)是无定形物和晶体物质的混合物。此外，要求熔点不能太低(优选高于80℃)，因为在制作片剂或粒剂时它会导致温度引起的问题。

长期以来，人们认识到在该领域中没有可靠的方法来预测具体种类的盐对母体化合物的性能的影响，例如参见药物科学杂志(J.Pharm.Sci.)66，1～19，1977。因此，一般凭经验选择成盐剂，并且在近期的文献中〔例如国际药剂学杂志(International Journal ofPharmaceutics)，33(1986)201～217〕，人们认识到，特别是对于收湿性、稳定性和溶解性这样的性能来说，难于事先选定成盐剂。

对本发明的化合物来说也一样，并且更难事先选定成盐剂，因为还要求结晶性。因此，本发明的一个目的是为上述化合物选定一种成盐剂，它导致该药剂基本上是水不溶性的，并且是晶体。

按本发明，选定的成盐剂是芳族磺酸。

虽然原则上任何药物上可接受的芳族磺酸都是合适的，但某些芳族部分显然是优选的。例如，该芳族部分可能有利地是具有单苯基环的这类。该类优选的酸是苯磺酸和甲苯磺酸，本发明优选的盐是苯磺酸盐和甲苯磺酸盐。备选地，对于芳族部分来说未取代可能是有利的(当然除磺酸基之外)。在这方面，不但苯磺酸盐是本发明优选的盐，而且萘磺酸也是该酸的合适候选物，它导致形成相应的萘磺酸盐。但是，本发明最优选的盐是苯磺酸盐。

本发明的盐可用类似于描述于US4,145,434中的方法制备。至于化合物反-5-氯-2，3，3a，12b-四氢-2-甲基-1H-二苯〔2，3：6，7〕多塞平〔4，5-c〕吡咯的制备，可参照该文献。为了获得所需的盐，可将所述化合物溶于合适的溶剂(例如乙醇)中，然后将它与适当芳族磺酸的溶液混合，优选在相同的溶剂中或者在能与所述化合物的溶剂混溶的溶剂中进行混合。再将该混合物放置足够的时间而使本发明的相应盐结晶(它自发地进行)。如果需要的话，可使获得的晶体进一步经历常规洗涤和干燥和/或纯化步骤，例如简单重结晶，接着干燥。