[发明专利]治疗分离型收缩期高血压的方法

说明书

                        发明领域

本发明涉及依普沙坦(eprosartan)治疗分离型(isolated)收缩期高血压的应用，该药物是(E)-α-[2-正-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸单甲磺酸盐。

                        发明背景

肾素-血管紧张素系统对血压的长期控制发挥着主要的作用。用ACE抑制剂以及更近期的血管紧张素II(AII)受体的拮抗剂对该系统的抑制，为高血压的治疗提供了重要的治疗方法。此外，已知交感神经系统在血压控制中发挥着重要的作用。实际上，交感神经系统的作用是收缩期高血压的主要决定因素，目前已认识到这一点在心血管疾病中是显著的风险因素。

所述化合物(E)-α-[2-正-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸单甲磺酸盐以“依普沙坦”的名字而为人所知，并且是授权于1993年2月9日的美国专利第5,185,351号(所述’351专利)的主题。该化合物是非肽性的AII受体拮抗剂。

令人惊异地是我们发现在由AII-引导的对交感神经系统作用的加压反应的增强中依普沙坦可产生显著的抑制作用。该结果是令人惊异的，因为其它非肽性AII受体拮抗剂，如氯沙坦(losartan)、缬沙坦(valsartan)和伊贝沙坦(irbesartan)在该加压反应中均不产生显著的抑制作用。因此，可能将依普沙坦用于治疗分离型收缩期高血压。

                      发明概述

本发明提供了治疗哺乳动物(特别是人类)分离型收缩期高血压的新方法，该方法包括对所需的患者给予有效量的依普沙坦。

                         发明详述

依普沙坦，即(E)-α-[2-正-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸单甲磺酸盐具有下述结构：

依普沙坦是美国专利第5,185,351号(所述’351专利)所权利要求的。参考所述专利的全部公开内容，包括制备所述化合物的方法。所述351专利的全部公开内容通过引用结合到本文中。

根据本发明，我们意外地发现在由AII-引导的对交感神经系统作用的加压反应的增强中，依普沙坦可产生显著的抑制作用。这一结果令人惊异，因为其它非肽性AII受体拮抗剂，如氯沙坦、缬沙坦和伊贝沙坦在该加压反应中均不产生显著的抑制作用。因此，可能将依普沙坦用于治疗分离型收缩期高血压。

收缩期高血压是心血管疾病的主要风险因素，并且存在于大多数高血压病人中。人们已熟知，交感神经系统在决定收缩期血压中发挥着关键性的作用。因为所述肾素-血管紧张素系统可增强交感神经系统的作用，因此所述新开发的AII受体拮抗剂的抗高血压作用可能包括预先结合(prejunctional)AII受体，此外还有封闭血管的AII受体。

根据本发明，非肽性AII受体拮抗剂的数量将被用来评估它们对预先结合的AII受体和交感神经的输出(outflow)的封闭能力。用依普沙坦对AII受体的封闭在刺毁脑脊髓的大鼠中可产生对脊髓刺激的加压反应的显著抑制作用。数种其它非肽性AII受体拮抗剂不能产生这种反应。因此，给予等量和有效剂量的氯沙坦、缬沙坦和伊贝沙坦，在频率-反应曲线上没有任何效果。这些数据提示，在依普沙坦和氯沙坦、缬沙坦以及伊贝沙坦之间，对预先结合的AII受体可能存在不同的作用。因此，是依普沙坦而不是其它非肽性AII受体拮抗剂，在治疗分离型收缩期高血压中可能有效。

在治疗分离型收缩期高血压的治疗应用中，将依普沙坦掺入标准的药用组合物中。可将其经口、胃肠外、直肠、局部或透皮给予。

可将依普沙坦配制成液体，如糖浆剂、混悬液或乳液，配制成片剂、胶囊剂或锭剂。

液体制剂通常由在含有混悬剂、防腐剂、芳香剂或着色剂的合适的液体载体如乙醇、甘油、非水性溶剂如聚乙二醇、油或水中的依普沙坦的混悬液或溶液。

可用任何合适的常规用于制备固体制剂的药用载体制备片剂形式的组合物。这类载体的实例包括硬脂酸镁、淀粉、乳糖、蔗糖和纤维素。

可用常规的包囊方法制备胶囊形式的组合物。例如，可用标准载体制备含有活性成分的小丸(pellet)，然后将其填充于硬明胶胶囊中；或者，可用任何合适的药用载体如水性树胶、纤维素、硅酸盐或油制备分散液或混悬液，然后将所述分散液或混悬液填充于软明胶胶囊中。