[发明专利]脱羰乙氧氯雷他定在治疗尿失禁、晕动病和眩晕药剂的制备中的应用

说明书

本发明领域

本发明涉及治疗尿失禁、眩晕和晕动病的方法。

本发明背景

尿失禁诸如由膀胱逼迫肌松弛(instability)之类引起的失禁，是在保健环境下和整个社会中影响各个年龄组和体能健康水平的人们的普遍问题。目前尿失禁困扰着15-30％的生活在家里的老年人，他们当中的三分之一处于紧急护理环境下，并且至少一半的患者处于长期护理机制中。(Resnick R.W.等，Lancet.，346：94，1995，)。医学上它易于造成人们尿道感染，压迫性溃疡，会阴疹和尿脓毒症。在心理社会方面，尿失禁与窘迫，社会淤斑(social stigmatization)形成，抑郁和机构风险联系在一起(Herzo等，Annu.Rev.Gerontol.Geriater.9：74(1989))。经济上费用极大，仅在美国每年治疗尿失禁就要花费150亿美元以上。

治疗尿失禁包括具有膀胱松弛性质的药物，即其有助于控制膀胱逼尿肌过度活动。这样的药物对于80-85％患有不能控制膀胱收缩的患者有效。抗胆碱能药物成为这种类型治疗的主要依靠。引起膀胱生理性收缩的神经元介质刺激物的主要部分是膀胱平滑肌上由乙酰胆碱介导的对后神经节毒蕈碱受体部位的刺激。例如抗胆碱能药物诸如溴化丙胺太林和格隆溴铵，以及合并使用平滑肌松弛剂和抗胆碱能药物如外消旋羟丁宁和双环胺已经用于治疗紧急尿失禁(见，e.g.，Wein A.J.，Urol.Clin.N.Am.22：557-577(1995)；Levin等.，J.Urol.128：396-398(1982)；Cooke等.S.Afr.Med.J.63：3(1983)；R.K.Mirakhur等.Anaesthesia 38：1195-1204(1983))。

然而，现有的治疗尿失禁的商品化药物对于各种类型失禁患者既没有取得完全的成功，也没有防止明显副作用的发生。例如，与这些药物的抗胆碱能活性有关的副作用诸如瞌睡，口干，便秘，视力模糊，头痛，心动过速和心律失常经常发生并足以困扰人们迫使高达25％的患者中断治疗，这些可依剂量而定。此外，除了在许多患者身上发生不必要的抗胆碱效应之外，当药理治疗需要时对于膀胱逼迫肌机能亢进的患者这些药物仍然下达处方(参见Yarllur等.Drugs Aging 6：243(1995))。

当毒蕈碱受体拮抗剂阻断了乙酰胆碱与特定神经效应器位点例如含尿膀胱上的毒蕈碱胆碱受体的结合，乙酰胆碱的效应就受到阻碍(见Goodman和Gilman的The Pharmacological Basis of Therapeutics，9th Ed：148(1996))。

已经报道毒蕈碱拮抗剂东莨菪碱经皮给药，对女性患者逼尿肌松弛的治疗是有效的(Muskat等，The Journal of Urology，156：1989-1990，(1996))。Muskat等称该药口服或全身给药时会引起严重副作用，并讨论了关于东莨菪碱经皮给药相互矛盾的报告。Muskat等报道尽管已经知道东莨菪碱引起睫状肌麻痹和口干，但没有严重到需要中断药物治疗。东莨菪碱也被广泛用于晕动病并且对于眩晕的治疗也是有效的(Id)。然而，还有报道称东莨菪碱具有不必要的镇静作用(见lathers等，TIPS，10：243-250(1989))。

有报道认为某些第一代H₁-受体抗组胺药如二苯甲氧甲哌啶(diphenylpyraline)，异丙嗪对毒蕈碱受体有明显亲和性(Kubo.Japan J.Pharmacol.43：277-282(1987))。一些第一代H₁-受体抗组胺药例如苯海拉明，赛克利嗪和氯苯苄嗪也发现对晕动病或眩晕的治疗都是有效的(Id，Wood.C.，Drugs，17：471-479(1979)；Cohen等，Archives ofNeurology，27：129-135(1972)；也见Goodman和Gilman的ThePharmacological Basis of Therapeutics，9th Ed：p588，592(1996))。