[发明专利]制备药用化合物的方法

说明书

                    本发明背景

肿瘤疾病，以不受正常细胞生长控制的细胞增生为特征，是人类及其它哺乳动物的一个重要死亡原因。在癌症化疗的临床经验表明，治疗此种疾病的更新、更有效的药物一直在期待中。这样的临床经验还表明，破坏细胞支架的微管系统的药物可以有效地抑制肿瘤细胞的增生。

目前cryptophycin化合物可由一个完整的合成方法来制备，但许多有用的cryptophycin化合物含有一个酸不稳定环氧化物基团(Barrow，R.A.等，J.Am.Chem.Soc.117，2479(1995))。申请人已经发现β-环氧化物尤其希望得到。但是在Barrow等的一些下式(I)cryptophycin化合物的合成中，环氧化是在最后一步进行，其对期待的环氧化物的选择度只有2∶1。而且在此步，非对映异构体难以分离。尽管可能需要在过程中把一个更早的中间体环氧化，但是环氧化物对很多反应条件都很敏感。

本发明提供了一个更新颖并有效的制备含一个环氧化物官能度的cryptophycin化合物的方法。环氧化发生在整个合成过程的较早阶段，使非对映异构体分离更容易而且有更高的选择性。再者，通过保存原料、减少成本以及提高生产率在早期阶段进行环氧化可以提高整个过程的效率。

                     本发明概述

本发明涉及制备下式化合物或其药学上可接受的盐的方法其中：G是C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂链烯基、C₂-C₁₂炔基或Ar；Ar是芳基或杂芳基或取代的芳基或杂芳基；R³是C₁-C₆烷基；R⁴及R⁵各自为氢；或R⁴及R⁵结合形成C-13与C-14之间的第二个键；R⁷及R⁸各自为氢或C₁-C₆烷基；或R⁷及R⁸结合形成环丙基或环丁基环；R⁹是氢、C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、-(CH₂)_m-(C₃-C₅)环烷基或苄基，其中m是整数1至3；R¹⁰是氢或C₁-C₆烷基；R¹¹是氢、C₁-C₆烷基、苯基或苄基；R¹⁴是氢或C₁-C₆烷基；R⁵⁰是氢或(＝O)；Y是CH、O、NR¹²、S、SO、SO₂，其中R¹²是H或C₁-C₃烷基；R⁶是C₁-C₆烷基、取代的(C₁-C₆)烷基、(C₃-C₈)环烷基、取代的(C₃-C₈)环烷基、杂芳基或取代杂芳基或式(IA)、(IB)或(IC)的基团：R^6a、R^6b及R^6c独立为H、(C₁-C₆)烷基、卤代、NR¹⁸R¹⁹或OR¹⁸；R¹⁵、R¹⁶及R¹⁷独立为氢、卤代、(C₁-C₆)烷基、OR¹⁸、O-芳基、NH₂、NR¹⁸R¹⁹、NO₂、OPO⁴H²、(C₁-C₆烷氧基)苯基、S-苄基、CONH₂、CO₂H、PO₃H₂、SO₂R²³或Z′；R¹⁸及R¹⁹独立为氢或C₁-C₆烷基；R²³是氢或(C₁-C₃)烷基；Z是-(CH₂)_n-或(C₃-C₅)环烷基；n是0、1或2；及Z′是芳基或取代芳基；该方法包括用去保护剂使下式的化合物去保护其中G、R³、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹⁴、R⁵⁰及Y按上述定义；q是整数1或2；R⁸¹是C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烷基、苯基或苄基；而且R⁸²是一个碱不稳定保护基团，形成一个如下式的化合物其中G、R³、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹⁴、R⁵⁰、Y及q按上述定义；任选使式(9c)化合物与一个环合剂接触形成一个式(I)的化合物；而且任选形成其药学上可接受的盐。